T细胞非霍奇金淋巴瘤诊疗进展

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,T细胞非霍奇金淋巴瘤诊疗进展,张巧花教授,山西医学科学院 山西大医院淋巴瘤科,认识,T细胞非霍奇金淋巴瘤（T-NHL）,1）高度异质性，病理分型复杂,3）在我国发病率高于欧美国家,5）无特异的基因Marker和蛋白标记,除,Alk+间变大细胞淋巴瘤外，疗效差,4）病因、发病机制不清,2）临床表现为侵袭性和高度侵袭性,T-NHL占我国淋巴瘤的34%，欧美国家的15%,T cell PTCL ALCL,病 理 分 型,发 病 率,Armitage JO,et al.J Clin Oncol.1998;16:2780-2795,.,非霍奇金淋巴瘤,1125例临床病理分析-癌症进展2006年05期,1.流行病因及发病率,2.,T-NHL基础研究未取得突破进展。发病机制不清，是一个,谜,人类,T细胞淋巴瘤病毒（HTLV）,是,1980年日本科学家发现并首次证明,HTLV可直接导致 人类T细胞白血病/淋巴瘤,的,RNA病毒。,日本西南部，西非和拉美加勒比海地区是高流行区。90年代的流行病学调查发现，福建省沿海地区莆田、福清、福鼎等曾是小流行区。,EB病毒（EBV）,鼻腔T/NK细胞淋巴瘤与,EBV,感染有关,，约,80%-100%患者,EBV,阳性。,3.病毒与T细胞淋巴瘤,T细胞淋巴瘤遗传学改变,亚型 遗传学改变,血管免疫母,T细胞淋巴瘤(AITCL)+3、+5、+X；,间变大细胞淋巴瘤(ALCL)2q23异常，,包括t(2；5)(p23;q35)，,t(1;2)(q25；p23)，,t(2；3)(p23；q35),自然杀伤T细胞淋巴瘤(NKT)6号、1号染色体异常,del(6)(q21；q25)或i(6)(p,T细胞淋巴瘤/白血病(ATCL)多个染色体断裂(6),lp22、2q、3q、14q32 预后较差,获得性7q 预后好,肠病型T细胞淋巴瘤,(,ETCL)+9q,外周T细胞淋巴瘤,非特异性(PTCL-U)t(5；9)(q33；q22)。,一、,T细胞淋巴瘤基础研究进展,ALK嵌合蛋白的产生机制：,位于2p23染色体上的ALK基因重排导致的遗传学改变，产生ALK嵌合蛋白。其中最常见的是位于5号染色体上的 核磷酸蛋白（NPM）融合形成t(2;5)(p23;q35)易位。,其它常见的融合基因位于1号染色体的肌球蛋白3基因（TPM3）,占10%-20%。,位于3号染色体的TFG,占2%-5%。其T细胞免疫表型经常缺失，也有甚至裸型。,最近已明确,CXCL13是鉴别AITL与PTCL-NOS的有用标志。,从病理亚型认识,T细胞淋巴瘤,没有临床治疗知识的，,不是个好的病理大夫。,没有病理知识的，,不是个好的医师。,2008年WHO淋巴瘤新分类T细胞部分,T-淋巴母细胞白血病/淋巴瘤,成熟T/NK细胞淋巴瘤,1、T前淋巴细胞白血病,2、T大颗粒淋巴细胞白血病,3、慢性NK细胞淋巴增殖性疾患,4、侵袭性NK细胞白血病,5、成人T细胞白血病/淋巴瘤,6、EBV相关的克隆性淋巴组织增殖性疾患（儿童）,儿童系统性EBV阳性T细胞增殖性疾病（与慢性活动性EBV感染相关）,种痘水疱病样淋巴瘤,7、结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型,8、肠病相关T细胞淋巴瘤,9、肝脾T细胞淋巴瘤,10、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤,11、蕈样霉菌病,12、赛塞里综合征,13、原发皮肤间变性大细胞淋巴瘤,14、原发皮肤侵袭性嗜表皮CD8阳性细胞毒性T淋巴瘤,15、原发皮肤gamma/deltaT细胞淋巴瘤,16、原发皮肤小/中CD4阳性T细胞淋巴瘤,17、,外周,T细胞淋巴瘤，非特殊类型,18、血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤,19、ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤,20、ALK阴性间变性大细胞淋巴瘤,图,1 1314例诊断明确T细胞及自然杀伤/T细胞淋巴瘤研究病例的构成图。,J Clin Oncol 26:4124-4130.(C)2008 by American Society of Clinical Oncology,1.,T细胞淋巴瘤有无标准的一线治疗方案,2.,是否有比CHOP方案疗效更好的方案,3.,如何评价造血干细胞移植在外周T细胞淋巴瘤的作用地位,4.,一线治疗的方案是否需根据病理亚型选择,?,二、如何提高,T细胞淋巴瘤的治疗效果？,关注热点,德国300例PTCL患者随机分4组：,CHOP-14,CHOP-21,CHOEP-14,CHOEP-21,在CHOP基础上缩短周期或加强化疗OS和EFS均无明显改善。,美国MD Anderson癌症中心的研究表明,：,Hyper-CAVD,M-BACOS,ASHOP,MINE,CR率与CHOP无显著差异，也无显著生存受益。,LNH98T8实验表明：,老年患者以铂类为主,的方案不优于蒽环类为主的方案,结论：,PTCL仍无标准一线治疗方案,尚无,比CHOP方案疗效更好的方案,CHOP,方案治疗,PTCL3,年总生存率占,53.9%,造血干细胞移植：,1.自体造血干细胞移植（,ASCT）,GEL-TAMO 37例PTCL CR1,5年OS 80%，PFS 79%,GELCAB 17例 PTCL 4年OS 39%，PFS 30%,LNH-93 ASCT与ACVBP 比较，疗效相当,无论是回顾性还是前瞻性研究，初次获得,PR/CR,后即进行自体造血干细胞移植，其,3,年生存率均高于化疗，在,48%-73%,之间。,2.异基因造血干细胞移植,作为,骨髓受侵、或自体干细胞移植失败的患者，复发,/难治性PTCL的治疗可能有效：,Corrdinl II期临床试验 复发/难治性PTCL,3年OS 81%，PFS 64%,造血干细胞移植治疗,T-NHL的作用尚需探索,1.外周T细胞淋巴瘤-非特指型（PTCL-u）,起源：成熟T淋巴细胞，不表达脱氧核苷酰转移酶（TdT),多数为,CD4+CD8-表型,，表达不同的TH1/TH2的表面趋化因子受体,可能会存在生物学异质性,。,流行病学,明显地域特征：亚洲高发，欧美低,病因：不详，部分与HTLV-1和EBV感染有关,是,最常见,的,T-NHL。国内约占50%-60%。,不同亚型需不同个体化治疗方案,NCCN指南一线治疗,(非皮肤型PTCL的原则,),首选临床试验，,ALK,；外周,T,非特指型,CHOP14,CHOP21,CHOP+ICE,CHOP+IVE,HyperCAVD,一线巩固治疗：大剂量化疗,+,造血干细胞移植,NCCN指南二线治疗,对于耐受大剂量化疗的患者,选临床实验，其次为,DHAP、,ESHAP、GDP方案、GemOx方案、ICE方案、mini-BEAM方案、MINE方案，,组蛋白去乙酰化酶抑制剂。,不能耐受大剂量化疗的患者首先考虑参加临床试验，其次使用新药,:,难治,T细胞淋巴瘤治疗：,1).核苷类抗肿瘤药,吉西他滨,：一种脱氧胞苷类似物,。,方案 ORR(%)CR(%)1年OS率 TTP,1.吉西他滨单药 复发 6069,2.吉西他滨（1g/m2，d1、8、15）,+顺铂+甲基泼尼松 GEM-P方案 难治/复发 69 19 68 123天,3.吉西他滨 70,+长春瑞滨联合粒G-CSF,4.吉西他滨联合CHOPE方案 77,（CHOP-EG）,2).单克隆抗体,单抗 CR(%)2年FFS(%),阿仑单抗（,CD52单抗）30 mg，IH,d1 24例PTCL,71 48,联合CHOP方案*,Zanolimumab(TH-CD4抗原)21 例复发PTCL 2 /21,期临床试验,ORR 33%,抗CD25单抗（钇90标记）I/II期 ORR 56%,抗CD30抗体嵌合假单胞菌外毒素 II期 ORR 33%,*但感染并发症发生率较高，,3).新型抗叶酸药Pralatrexate,109例 10例CR,18例PR，ORR27%,2010-7-30,放射免疫治疗,分子靶向治疗,:,-Bortezomib,的更好应用,-mTor,-VEGF?,-Flavopiridol?,目标,:,个体化治疗,!,MCL治疗展望,5),重组嵌合性免疫毒素,(,免疫毒素,/,免疫偶联物,),Denileukin diftitox,(ONTAK),白介素,-2,受体融合蛋白,，,一项,期临床试验中，,27,例复发,/,难治,PTCL,患者，,ORR 48%,、,CR,率,22%,和,SD,率,29%,6),组蛋白乙酰基转移酶抑制剂：,Depsipepetide II,期,ORR26%,SAHA,7,）放射免疫治疗,药物,靶点,病例数,临床研究,核苷类似物,吉西他滨,非特异性,DNA合成抑制,10,ORR 60%,AraG,506U78(Nelarabine)前药,对,T细胞选择性的毒性,8,期ORR 14%,免疫毒素,Denilenukin difitox,IL-2 受体,14,期ORR 50%,组蛋白乙酰基转移酶抑制剂,Depsipeptide,组蛋白去乙酰基,19,期ORR 26%,单克隆抗体,抗,CD25抗体，钇-90标记,CD25,18,/期 ORR 56%,阿仑单抗（,Alemtuzumab),CD52,14,Pilot ORR 36%,阿仑单抗氟达拉滨,CTX+ADM,CD52,23,Pilot ORR 61%,SGN30(嵌合性单抗）,CD30,5,期 ORR 33%,MDX-060(完全人源化的抗CD30),CD30,6,期 ORR33%,5F11(完全人源化的抗CD30),CD30,-,正在进行,期研究,KM2760-抗CCR4(嵌合性单抗）,CCR4,-,正在进行临床前研究,Savage KJ.Hematology(Am Soc Hematol Educ Program).2005;:267-77,2.结外,NK/T细胞淋巴瘤,，鼻和鼻型,流行病学：多流行于亚洲和中南美洲，西方少见,形态学：血管中心性浸润，血管破坏和坏死,病因：与,EBV,感染有关,患病年龄和性别：男多于女，中位,43,岁,鼻 ：原发于鼻腔,鼻型：原发于鼻以外的淋巴结外部位，皮肤、,软组织、胃肠等,分子遗传学改变,表达抗原：,表达,CD56+,同时，又表达某些,T,细,胞抗原,CD45RO,、,CD2,但不表达膜,表面,CD3,、,CD4,、,CD5,、,CD20,。,TCR,基因重排：,-,基因重排最常见,P53,过度表达，大多数患者表达,EBV,潜伏膜蛋白,6,号、,1,号染色体异常，,del(6)(q21,；,q25),或,i(6)(p,鼻型,NK/T细胞淋巴瘤,临床表现：通常结外病变和局限性,/,期,好发于鼻腔和鼻窦，很少累及眼眶,/,眼,结外病变：皮肤、软组织、胃肠道、睾丸、肾、上呼吸道,病理特征：血管破坏性增殖、侵袭性的临床过程,治疗：对化疗抗拒，疗效差,预后较差：,5y-OS 20%-30%,早期结外NK/T细胞淋巴瘤采用,放疗为主,，,有效率80%，复发率50%,采用联合化疗,的综合治疗模式,NCCN,指南建议：,1.I,期没有危险因素的，单用放疗,54GY,或用含,L-ASP,的化疗联合放疗,50GY.,2.,伴有任何危险因素及,II,期的患者建议参加临床研究或用含,L-ASP,的化疗联合放疗,50GY.,1.I-II期NK/T细胞淋巴瘤的治疗,NK/T细胞淋巴瘤预后因素,年龄60y,ECOG PS评分2,B症状,LDH升高,区域淋巴结侵犯,LTI（局部肿瘤浸润）,组织学Ki-67表达高,EBV-DNA 6.1*10,7,淋巴细胞绝对值低,黄慧强教授等研究提示：鼻腔NK/T细胞淋巴瘤患者表现有反复鼻腔粘膜组织坏死、恶臭，其发生原因可能是淋巴瘤细胞释放,IL-6、