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Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,*,*,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,青岛大学医学院,韩 梅,第,37,章,人工合成,(rn n h chn),抗菌药,Artificially Synthetic Antibacterial Drugs,第一页，共四十七页。,一、喹诺酮类,二、磺胺类,三、其他合成类,包括,：甲氧苄啶,硝基,(xio j),呋喃类,硝基咪唑类,人工合成,(rn n h chn),抗菌药,分类,第二页，共四十七页。,第一节 喹诺酮类,(Quinolones),基本,(jbn),结构,:4-,喹诺酮,第三页，共四十七页。,概 述,人工合成抗菌药，母核为,4-喹诺酮,临床常用的有10多种，还有60多种正在研发中。,第四代药物对致病菌的临床综合治疗,(zhlio),已到达或超过,-,内酰胺,类的抗生素，很有发展前途的新型抗菌药。,第四页，共四十七页。,第一代：萘啶酸于60年代初应用于临床，抑制部分,G,-,菌感染。抗菌谱窄、口服吸收差、血药浓度低、易产生耐药性及不良反应多等，仅用于敏感菌所致泌尿道感染。,第二代：以吡哌酸,为代表，对,G,-,菌和部分,G,+,菌有较强的抑菌作用。产生耐药性较少、口服吸收良好，分布较广，临床用于尿路感染和肠道感染，此外,(cwi),，对耳鼻喉科感染、前列腺炎也有效。,概 述,第五页，共四十七页。,概 述,第三代：70年代以来在母核第6位引入氟，第7位引入哌嗪环，又称,氟喹诺酮类,，从而,(cng r),增强药物与细菌的结合能力以及对细菌细胞膜的通透性，扩大抗菌谱并增强了抗菌活性,第四代,90,年代后期，明显增强对,G,+,的活性，增强了抗厌氧菌的活性，用于需氧菌、厌氧菌感染和混合感染。代表药物：格帕沙星、莫西沙星。,第六页，共四十七页。,第三代喹诺酮类的特点,(tdin),多数口服吸收较好，血药浓度相对较高,T,1/2,相对较长，多数在3.5-7.0小时以上,与血浆蛋白结合率低，表观分布容积大,体内分布广，可进入骨、关节、前列腺等组织药物浓度,(nngd),常大于或等于血药浓度,(nngd),由肾排泄差异较大，诺氟沙星、环丙沙星等可通过肾和肝双向消除,第七页，共四十七页。,喹诺酮类,作用,(zuyng),机制,（,一）主要,(zhyo),抑制有关酶,1,、,DNA,回旋酶,（,DNA gyrase,）：,抗,G,-,菌的重要靶点,2,、拓扑异构酶,IV,（,topoisomerase IV,）,抗,G,+,菌的重要靶点,（,二）其他：抑制,(yzh),RNA,和,Pr.,合成,诱导,DNA,错误复制和,PAE,第八页，共四十七页。,抗菌作用,(zuyng),机理,抑制细菌,DNA,回旋酶而影响,(yngxing),DNA,合成,回旋酶（和）,染色体负超螺旋,喹诺酮类药物,细菌,(xjn),死亡,阻碍,DNA,复制,第九页，共四十七页。,解链过程中正,(zhn zhn),超螺旋的形成,第十页，共四十七页。,DNA,回旋酶与喹诺酮类作用,(zuyng),机制,切断,(qi dun),后侧双链,在前侧封闭,(fngb),切口,Quinolones,(),(),正超螺旋,DNA,负超螺旋,DNA,喹诺酮类抑制,DNA,回旋酶切口与封口活性。,第十一页，共四十七页。,喹诺酮类,作用,(zuyng),机制,DNA,回旋酶,A,亚基是喹诺酮类抗菌药的作用靶点,通过形成,DNA,喹诺酮,DNA,回旋酶的,三元复合物,，选择性地抑制敏感细菌,DNA,回旋酶,A,亚基开口活性和封口,(fng ku),活性,阻碍细菌,DNA,的复制，从而起到杀菌作用,第十二页，共四十七页。,拓扑异构酶,IV,的解环,(ji hun),连作用,解环,(ji hun),连,第十三页，共四十七页。,拓扑异构酶,(topoisomease)(,四聚体,C,2,E,2,),喹诺酮类药物抗,G,菌的重要靶点,拓扑异构酶,具有,(jyu),解环连活性，在,DNA,复制时负责将环连的子代,DNA,解环连。,喹诺酮类抗菌药通过抑制拓扑异构酶,IV,的解环连活性，阻碍细菌,DNA,的复制，导致细菌死亡。,喹诺酮类,作用,(zuyng),机制,第十四页，共四十七页。,喹诺酮类,耐药性,常见耐药菌：,金葡菌、肠球菌、大肠埃希菌和铜绿,(tngl),假单胞菌,靶位改变,因,gyr,A,基因突变，,A,亚基与药物的亲和力下降,细胞膜通透性降低,外膜膜孔蛋白,OmpF,基因失活,主动外排,如金葡菌,norA,蛋白基因过量表达,本类药物间有交叉,(jioch),耐药,第十五页，共四十七页。,喹诺酮类,体内,(t ni),过程,口服吸收好，一般不受食物影响，富含,Fe,2+,、,Ca,2+,、,Mg,2+,可使降低,生物利用度,穿透力,强,，分布,广。,氧氟沙星脑脊液浓度较高。,肝脏代谢或原形肾脏,(shnzng),排泄。,第十六页，共四十七页。,临床,(ln chun),应用（第三代）,广泛应用于泌尿生殖系统,(shn zh x tn),、呼吸道、骨关节、皮肤和软组织感染等,青霉素和头孢菌素等治疗全身感染的替换药物,不良反应,胃肠道反应,中枢兴奋,(xngfn),症状,过敏反应,软组织损害及关节痛,恶心、呕吐、腹痛、腹泻等,常与剂量有关,焦虑、烦躁、惊厥等,脂溶性高，透过,BBB,进入脑组织，阻断,GABA,与受体的结合,药疹、瘙痒、红斑等,接触日光部位可发生光感性皮炎,用药期间应避免阳光直射,不宜用于儿童及孕妇,第十七页，共四十七页。,常用,(chn yn),的喹诺酮类药物,诺氟沙星（,norfloxacin,，氟哌酸,）,主要用于敏感,(mngn),菌所致肠道、泌尿道,感染。,对衣原体、支原体、军团菌无效。,第十八页，共四十七页。,氧氟沙星（,ofloxacin,，泰利必妥）,尿、胆汁浓度,(nngd),高。,此类中第一个抗结核药（二线）。,对衣原体及部分厌氧菌有效。,常用,(chn yn),的喹诺酮类药物,第十九页，共四十七页。,左氧氟沙星（,levofloxacin,）,生物利用,(lyng),度,100%,。,广谱,抗菌活性是氧氟沙星的,2,倍。,不良反应在三代中,最低。,常用,(chn yn),的喹诺酮类药物,第二十页，共四十七页。,环丙沙星（,ciprofloxacin,）,临床常用喹诺酮类中,体外抗菌作用最强,。,氨基糖苷,(tnggn),类及第三代头孢菌素的耐药株对其,仍敏感。,多数,厌氧菌不敏感。,常用,(chn yn),的喹诺酮类药物,第二十一页，共四十七页。,莫西沙星（,moxifloxacin),1999.9,德国,Bayer,公司,(n s),研制上市，我国,2002,年正式上市,抗菌活性高。,肺炎链球菌高效，肺组织浓度高。,不良反应少，几,无光敏反应,常用,(chn yn),的喹诺酮类药物,第二十二页，共四十七页。,第二节 磺胺类抗菌药,磺胺类药物（,sulfonamides,）为人工合成的防治全身性细菌感染的第一类有效的化疗药物。磺胺类独特的优点为：对流脑,(li no),，鼠疫具有疗效显著，使用方便、价格低廉。特别是,70,年代中期，磺胺甲恶唑与甲氧苄啶联用后疗效明显增强、抗菌谱增大。,第二十三页，共四十七页。,发展史,在磺胺问世之前，对于炎症，尤其是对流行性脑膜炎、肺炎、败血症等，西医无特效药,1932年，德国化学家合成了一种名为“,百浪多息,”的红色染料，因具有消毒作用，所以曾被零星,(ln xn),用于治疗丹毒等疾患,由于在试管内无明显杀菌作用，因此没有引起医学界的重视,第二十四页，共四十七页。,发展史,德国生化学家,多马克,发现“百浪多息”对小鼠感染溶血性链球菌具有很高疗效。后来又在兔、狗获得成功。他还用“百浪多息”治好了患链球菌败血病的女儿,巴黎巴斯德研究所的特雷富埃尔和他的同事从“,百浪多息,”中分解,(fnji),出“,氨苯磺胺,”,1939年，多马克获诺贝尔医学与生理学奖,第二十五页，共四十七页。,磺胺类抗菌药,结构,(jigu),与分类,磺胺类药的基本结构,(jigu),为,对氨基苯磺酰胺,SO,2,N,H,R,1,N,H,R,2,如,R1,被杂环取代，作用增强，可得到口服易吸收的用于全身感染的磺胺,(hun n),药及外用的磺胺,(hun n),药。如,R2,被取代则可得到口服难吸收的磺胺药。,第二十六页，共四十七页。,磺胺类抗菌药,结构,(jigu),与分类,根据临床用途分为三类：,全身性感染用药,:,肠道感染用药：柳氮磺胺吡啶,(bdng),（,SASP,）,局部感染用药：磺胺醋酰钠（,SA-Na,）,磺胺嘧啶银,（,SD-Ag,）,磺胺米隆,（,SML,）,27,第二十七页，共四十七页。,根据在血浆,t,1/2,的长短分为,(fn wi),三类,短效磺胺,t,1/2,24h,磺胺多辛 磺胺间甲嘧啶,磺胺类抗菌药,结构,(jigu),与分类,第二十八页，共四十七页。,磺胺类抗菌药,抗菌谱,敏感：溶血性链球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌、淋球菌、鼠疫杆菌（链霉素首选）,次敏：,G,-,杆菌：大肠、痢疾、变形、肺炎、布鲁、流感、伤寒（,SMZ,）、,绿脓（,SML,、,SD-Ag,）,沙眼,(shyn),衣原体、疟原虫,无效：,G,+,杆菌；立克次体、螺旋体、支原体,第二十九页，共四十七页。,磺胺类抗菌药,抗菌机制,(jzh),磺胺药的化学结构与对氨苯甲酸,（,PABA,）,相似,(xin s),，因此可与,PABA,竞争二氢叶酸合成酶，妨碍二氢叶酸和核酸的合成，从而抑制了细菌的生长和繁殖。,第三十页，共四十七页。,对氨基,(nj),苯磺酰胺,对氨苯甲酸,第三十一页，共四十七页。,抗菌机制,(jzh),二氢蝶啶,PABA,二氢叶酸合成酶,二氢叶酸,二氢叶酸还原酶,四氢叶酸,(y sun),一碳基团,(j tun),嘌呤嘧啶,+,磺胺药,叶酸,叶酸还原酶,第三十二页，共四十七页。,抗菌机制,(jzh),PABA,与酶的亲和力比磺胺类强5000,15000倍，故含大量,PABA,的脓液、坏死组织能减弱磺胺类的抑菌作用；,首剂应加倍,局麻药,(myo),普鲁卡因在体内水解产生,PABA，,故合用可降低磺胺类药物的疗效,人体能直接摄取外源性叶酸，故叶酸代谢不受磺胺类药物的干扰,耐药性：与改变代谢途径有关，如产生较多,PABA,或二氢叶酸合成酶；直接利用外源性叶酸,第三十三页，共四十七页。,磺胺类抗菌药,体内,(t ni),过程,吸收：,治疗全身感染的磺胺药口服,(kuf),易吸收，,分布广泛，,SD,易透过血脑屏障。,代谢,：肝脏乙酰化灭活无活性的乙酰化物,排泄：,主要从肾脏以原形药、乙酰化物、葡,萄糖醛酸三种形式排泄。磺胺药及乙酰化物,在酸性尿中易结晶析出。,第三十四页，共四十七页。,药物,(yow),分类,根据磺胺类药物在胃肠道吸收,(xshu),的难易程度，分为两类：,肠道易吸收,(xshu),类,肠道难吸收类,全身感染,仅用于肠道感染或肠道术前消毒,磺胺异噁唑（,SIZ）,磺胺嘧啶、磺胺甲噁唑,磺胺多辛,柳氮磺吡啶（,SASP）,内服,外用,磺胺米隆（甲磺灭脓，,SML,）,磺胺嘧啶银（,SD-Ag）,短效：,中效：,长效：,第三十五页，共四十七页。,SD、,长期大量应用,SMZ,易发生,磺胺药及其乙酰化物尿中浓度高、溶解度低，易结晶，导致血尿,(xu nio),、尿痛、尿闭等,尿药浓度和溶解度，溶解度与,PH,有关，,PH,越低，溶解度也越低,同服,NaHCO,3,，增加其溶解度,多饮水，以降低尿药浓度,不良反应,泌尿系统,(m nio x
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