全身性糖皮质激素应用

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,全身性糖皮质激素应用,理论依据：,急性发作期：全身性气道炎症,全身激素：起效迅速,全身性糖皮质激素应用的必要性,全身性糖皮质激素在哮喘急性发作中的作用,2008GINA推荐，除非是很轻的发作，否则都应该使用全身性糖皮质激素（证据级别：A级）,有助于控制哮喘症状的进一步恶化,有助于减少急诊就诊和住院率,有助于预防早期复发,有助于减少并发症,Global Initiative for Asthma.Global strategy for asthma management and prevention.Updated 2008.,糖皮质激素的作用机制、治疗作用,全身性糖皮质激素的分类,临床应用,内容提要,糖皮质激素作用机制的新认识,基因组机制,非基因组机制,皮质激素受体,热休克蛋白90,核膜,mRNA,nGRE,+GRE,激素反应靶基因,X,细胞因子,诱导型一氧化氮合成酶,环氧酶,2(COX-2),磷脂酶,A,2,NK,2,-,受体,内皮素,-1,脂皮素,-1,-,受体,内核酶,中性肽链内切酶,GCS,GRE:糖皮质激素反应元件,糖皮质激素的基因组机制,糖皮质激素的基因组机制,激素胞内受体,核内,影响基因转录,蛋白合成、激活或抑制,特点：,起效慢,作用消减慢,小剂量即可引起,糖皮质激素的非基因组机制,分类,分子效应,细胞效应,特异作用,与胞浆GR结合,与膜GR结合,与其他受体结合,cPLA,2,细胞凋亡，,改变IP3，蛋白激酶C，cAMP，MAPK,非特异性作用,溶于胞膜中,膜理化特性和膜相关蛋白活性变化,(Zock,et al.Cin Pharmacokinet，2005，44（1）：74),效应产生迅速（15分）,需较大剂量产生,解释冲击剂量治疗时的临床效应,解释糖皮质激素应用,紧急：大剂量,慢性：小剂量,糖皮质激素的非基因组机制,抑制炎症反应过程,抑制过敏反应，介质释放,提高,2,受体功能,降低血管通透性,抑制M受体功能,其它,糖皮质激素的平喘药理,糖皮质激素,。,。,。,。,。,炎症细胞,嗜酸性细胞,-淋巴细胞,肥大细胞,巨噬细胞,树突状细胞,数量,（凋亡）,细胞因子,数量,细胞因子,数量,结构细胞,上皮细胞,细胞因子介质,内皮细胞,渗漏,气道平滑肌,受体,腺体,腺体分泌,成纤维细胞,生长因子,抑制炎症反应过程,抑制过敏反应，介质释放,提高,2,受体功能,降低血管通透性,抑制M受体功能,糖皮质激素平喘的的药理学作用,早期使用全身性糖皮质激素减少急性哮喘的住院率,资料来自一篇对12项有关成人和儿童急性哮喘治疗的临床研究荟萃分析（N=863）,结果显示：患者急诊室1小时内早期应用静脉，肌肉注射或口服糖皮质激素，最多可降低60%的住院率,Slamley B et al.Journal of Ashma.2006;43:1-11,Rowe BH.Cochrane Database Syst Rev 2001:CD002178(24),全身性糖皮质激素可降低哮喘复发率,资料来自一篇对7项有关成人和儿童哮喘急性发作激素治疗研究荟萃分析。,结果显示：予以短期口服或肌肉注射糖皮质激素治疗，可使第二周哮喘的复发率下降65%。,Slamley B et al.Journal of Ashma.2006;43:1-11,Rowe BH.Cochrane Database Syst Rev 2001:CD000195(25),糖皮质激素的作用机制、治疗作用,全身性糖皮质激素的分类,临床应用,内容提要,缓解药物,速效吸入型,2,受体激动剂,口服速效,2,受体激动剂,抗胆碱能药物,茶碱,全身性糖皮质激素,控制药物,吸入型糖皮质激素,吸入长效,2,激动剂,色甘酸钠和奈多罗米钠,白三烯调节剂,茶碱,全身性糖皮质激素,抗,IgE,药物,口服抗过敏药物,哮喘的治疗药物,2008 GINA,11,20,O,3,6,19,16,17,OH,C=O,CH,2,OH,21,9,CH,3,CH,3,CH,3,F,糖皮质激素的基本结构及变异,(以甲基强的松龙为例),HO,HO,11,20,O,3,6,19,16,17,OH,C=O,CH,2,OH,21,9,CH,3,CH,3,氢化可的松（短效）,F,HO,11,20,O,3,6,19,16,17,OH,C=O,CH,2,OH,21,9,CH,3,CH,3,地塞米松（长效）,CH,3,HO,11,20,O,3,6,19,16,17,OH,C=O,CH,2,OH,21,9,CH,3,CH,3,甲基强的松龙,（中效）,甲基强的松龙,甲强龙,的抗炎活性是氢化可的松的5倍,氢化可的松,CH,3,HO,11,20,O,3,6,19,16,17,OH,C=O,CH,2,OH,21,9,CH,3,CH,3,HO,11,20,O,3,6,19,16,17,OH,C=O,CH,2,OH,21,9,CH,3,CH,3,氢化可的松,提高抗炎活性,减弱水钠潴留,CH,3,HO,11,20,O,3,6,19,16,17,OH,C=O,CH,2,OOCCH,2,CH,2,COONa,21,9,CH,3,CH,3,琥珀酸钠,HO,11,20,O,3,6,19,16,17,OH,C=O,CH,2,OOP(ONa),2,21,9,CH,3,CH,3,地塞米松,磷酸盐,F,电活性减弱,亲脂性增加,对,HPA,轴抑制,肌肉毒性,甲强龙,迅速穿透细胞膜；,迅速到达靶器官,地塞米松,甲基强的松龙,甲强龙,C1=C2双键,增加抗炎活性,盐皮质激素活性减弱,C6,甲基化,迅速起效,，,糖皮质激素活性增加,C9,未氟化,HPA,轴抑制弱,肌肉毒性少,C11羟基化,使其无需肝脏转化，,减轻肝脏负担,HO,11,20,O,3,6,19,16,17,OH,C=O,CH,2,OH,21,9,CH,3,CH,3,CH,3,F,激素,血浆半衰期(分),生物半衰期(h),短效,(8-12 h),可的松,氢化可的松,30,90,8-12,8-12,中效,(12-36 h),泼尼松,泼尼松龙,甲强龙,60,200,180,12-36,12-36,12-36,长效,(36-54h),地塞米松,倍他米松,100-300,100-300,36-54,36-54,糖皮质激素的半衰期,中效糖皮质激素(如,甲强龙,)是合适的选择,人民卫生出版社药理学第五版 P.289,抗炎活性,受体亲和力及起效时间,对HPA轴的抑制强度,水钠潴留作用,常见糖皮质激素的比较,糖皮质激素,抗炎强度,等效剂量,氢化可的松,1,20,强的松,4,5,强的松龙,4,5,甲强龙,5,4,氟羟强的松龙,5,4,倍他米松,25,0.75,地塞米松,25,0.75,糖皮质激素抗炎作用比较,人民卫生出版社药理学第五版 P.289,糖皮质激素,和肺部受体的亲和力,氢化可的松,100,强的松,5,强的松龙,220,甲强龙,1190,氟羟强的松龙,190,倍他米松,540,地塞米松,710,Baxter Rousseau-Human ftal lung,糖皮质激素和肺部受体的亲和力比较,0,10,20,30,40,50,60,70,80,0,2.5,5,7.5,10,12.5,15,强的松龙,甲强龙,血浆药物浓度,ng/,尿液药物浓度,ug,支气管肺泡灌洗液中药物浓度,ng,/,尿中药物浓度,ug,甲强龙在肺部浓度高,Vichyanond,1989,治疗浓度的甲强龙,，,支气管肺泡内药物浓度是等剂量强的松龙药物浓度的,5,倍,糖皮质激素,起效时间,比较,达峰时间(分),肺部检测到时间 (分),起效时间 (小时),氢化可的松,60,6,强的松,甲强龙,5,20,1,地塞米松,60(磷酸盐)180(醋酸盐),180,Antal EJ,et al.J Pharmacokinet Biopharm 1983;11(6):561-576,Fie SB.Clinical Perspectives on Acute Asthma Therapy 2004 P.5,William B Klanestermey.Annals of Allergy 1976:(37),糖皮质激素,对,HPA,轴的抑制作用,HPA 轴抑制时间(天),氢化可的松,1,1.25 1.50,强的松,4,1.25 1.50,强的松龙,4,1.25 1.50,甲强龙,5,1.25 1.50,氟羟强的松龙,5,2.25,倍他米松,50,3.25,地塞米松,50,2.75,糖皮质激素对,HPA,轴的抑制,人民卫生出版社药理学第五版 P.289,8 AM,4 PM,12 Mid,8 AM,4 PM,12 Mid,8 AM,4 PM,12 Mid,8 AM,皮质醇昼夜节律,隔天用美卓乐,地塞米松,正常,生物,18-36 h,生物,36-54 h,糖皮质激素,盐皮质激素样作用,氢化可的松,1,强的松,0.8,强的松龙,0.8,甲强龙,0.5,氟羟强的松龙,0,贝他米松,0,地塞米松,0,糖皮质激素水钠潴留作用,潴钠,高血压,水肿,心衰,排钾,肌无力,代谢性碱中毒,Flower RJ，The pharmacology of the glucocorticoids.Corticosteroids in the 21st Century.pp5-12,糖皮质激素,-,如何选择？,应考虑以下因素:,抗炎作用,起效和达峰时间,药物半衰期,医疗费用,甲基泼尼松龙,氢化可的松,泼尼松龙,2008 GINA,支气管哮喘防治指南.中华结核和呼吸杂志，2008，31（3）：177-185,指南推荐使用的全身性糖皮质激素,糖皮质激素的作用机制、治疗作用,全身性糖皮质激素的分类,临床应用,内容提要,应用指征：,中重度哮喘发作,轻度发作，经初始吸入速效,2,激动剂疗效欠佳者,全身糖皮质激素的应用,指征,支气管哮喘防治指南.中华结核和呼吸杂志，2008，31（3）：177-185,掌握指征,合适剂量及疗程,全身糖皮质激素的应用原则,六字原则：,适时 足量 短程,9个中心参与的随机、开放、平行对照的临床研究,127例急性中重度急性发作哮喘患者,两组：,观察指标,：,肺功能（PEFR）、哮喘症状和体征的改善,不良事件发生率,甲强龙/美卓乐序贯治疗急性中重度哮喘的临床研究,甲强龙(第12天),美卓乐(第37天),高剂量组,80mg bid,16mg bid,低剂量组,80mg bid,8mg bid,程齐俭、邓为吾、许文兵等，甲强龙序贯治疗急性中、重度哮喘的多中心临床研究.,中国新药临床杂志2002;21(2):85-88,甲强龙/美卓乐可显著缓解患者急性发作症状,喘息,咳嗽,痰量,哮鸣音,*:P,0.05,：,P,0.01,*,治疗前后症状评分迅速下降,喘息分数,正常,+,+,+,+,总有效率：96,甲强龙/美卓乐显著改善喘息,高剂量,低剂量,*,*,*,*,*,*,*,高,、,低,剂量组治疗前后PEFR评分,P,0.01,总有效率：96,PEFR,在用药第,2,天即有显著增高，并在整个治疗期继续改善,高、低剂量组间无显著差异,甲强龙/美卓乐显著改善肺功能,喘息改善率（治疗后数值治疗前数值）/治疗前数值,不同剂量组对喘息的改善率无差异,高剂量,；,低剂量,喘乐宁,同时合并平喘药物的用量分析,氨茶碱,沙丁胺醇日用量减少40.4%.,组别,症状,例数,开始时间,持续时间,与药物关系,高剂量,胃部不适,1,3,5,有关,高剂量,失眠,1,1,2,无,高剂量,头晕,1,1,2,无,不良事件发生率为2.4,高、低剂量两组之间无显著性差异,疗效,哮喘症状、肺功能和动脉血氧分压可明显改善,安全性,不良事件发生率为2.4%,经济性,急诊留观和住院时间减少,总医疗费用降低,该项序,贯治疗方案研究总结,是一种疗效显著的治疗方案,起效迅速,显著的改善发作症状和肺功能，减少平喘药物的用量,减少住院时间，降低总医疗费用,具有良好的安全性,甲强龙/美