TACE术后肝癌微环境的改变与分子靶向药物治疗培训ppt课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,TACE术后肝癌微环境的改变与分子靶向药物治疗,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,TACE术后肝癌微环境的改变与分子靶向药物治疗,*,TACE术后肝癌微环境的改变与分子靶向药物治疗,目录,肝癌微环境简介,TACE,术后肝癌微环境的一些变化,TACE,联合靶向药物治疗,HCC,的理论依据,首次,TACE,联合靶向药物治疗,HCC,的意义,2,TACE术后肝癌微环境的改变与分子靶向药物治疗,肝癌微环境,肝癌的微环境,复杂的综合系统,细胞,肿瘤实质细胞、,TAF,、,HSC,、肝窦内皮细,胞和炎症细胞、免疫细胞等,细胞外基质,各种蛋白、酶、细胞因子（如,EGF,、,VEGF,、,FGF,、,TGF,等）,其他化学分子,协同作用导致肿瘤增殖、侵袭、转移,Hede K.Environmental protection:studies highlight importance of,tumor microenvironment.J Natl Cancer Inst,2004,96(15):1120-,1121,3,TACE术后肝癌微环境的改变与分子靶向药物治疗,肿瘤与微环境网络,肿瘤增殖,微环境平衡失调（免疫细胞、抑癌基因的失活等）,转移,癌细胞,释放若干因子（信号）,，激活含,VEGFR1,的造血,干细胞,(HPCs),，释放出,VEGF,等因子使,HPCs,先于癌细胞到达靶,器官，营造一个适宜癌细胞转移灶生存及增殖的微环境,扩散的肿瘤细胞与,特定部位微环境,之间相互作用，可能与器官,本身的特性或一些与细胞移动及黏附相关的蛋白质相关,VEGFR1-positive,haematopoietic bone marrow progenitors initiate the pre-metastatic,niche.Nature,2005,438(7069):820-827,Bone marrow cells in the pre-metastatic niche:within bone and beyond.Cancer Metastasis Rev,2006,25(4):521-529,肿瘤发生、发展、转移的整个过程中,信号传导,起着关键作用,4,TACE术后肝癌微环境的改变与分子靶向药物治疗,Wilhelm SM,et al.Cancer Res 2004;64:7099109,Angiogenesis,Raf,内皮细胞或周细胞,细胞核,VEGFR-2,PDGFR-,MEK,细胞凋亡,肿瘤细胞,增殖,PDGF,VEGF,EGF,存活,Ras,细胞核,Ras,ERK,Raf,MEK,细胞凋亡,ERK,PDGF-,VEGF,旁分泌刺激,KIT/Flt-3/RET,肝细胞癌微环境中的信号传导,5,TACE术后肝癌微环境的改变与分子靶向药物治疗,肝癌发生微环境、靶向干预后的变化？,肝癌,TACE,后局部微环境的变化！,6,TACE术后肝癌微环境的改变与分子靶向药物治疗,目录,肝癌微环境简介,TACE,术后肝癌微环境的变化,靶向药物对,TACE,术后,HCC,局部微环境的干预,首次,TACE,联合靶向药物治疗,HCC,的意义,7,TACE术后肝癌微环境的改变与分子靶向药物治疗,细胞凋亡：,凋亡指数,（,AI,）,升高,TACE,通过多种途径促进肿瘤细胞凋亡诱导基因表达升高，促进细胞凋亡抑制基因表达下降，从而诱导细胞凋亡,于继徐,.,中国医学影像技术,.2003;19(9):1157-59.,82.6143,6.15000,单纯手术组,N=42,细胞凋亡指数数值,P,0.01,TACE,组,N=21,8,TACE术后肝癌微环境的改变与分子靶向药物治疗,细胞增殖：,增殖指数（,PI,）、,S,期细胞比率,(SPF),下降,TACE,对,肿瘤细胞增殖活性有抑制作用,，其影响因素：,化疗药物对,DNA,的直接损伤,栓塞所致的缺血缺氧对,DNA,合成影响,肖恩华等,.,临床放射学杂志,.2001;20:624-27.,PI,（,%,）,单纯手术组,TACE,组,19.03,18.24,P,0.05,N=8,SPF,（,%,）,11.83,10.28,单纯手术组,TACE,组,N=8,9,TACE术后肝癌微环境的改变与分子靶向药物治疗,肿瘤组织缺氧,：,HIF-1,水平升高,贾中芝等,.,中国介入影像与治疗学,.2010;7(2):117-20.,术前,1,天,术后,1,天,术后,1,周,154.94,570.64,198.62,与对照组相比,P=0.000,HIF-1,N=40,TACE,栓塞,部分微血管,病灶局部急性,缺血、缺氧,HIF-1,表达与释放,导致,诱导,与,TACE,术前,1,天比较,P=0.000,与,TACE,术前,1,天比较,P=0.027,10,TACE术后肝癌微环境的改变与分子靶向药物治疗,血管生成：,VEGF,水平升高,TACE,后,肿瘤微环境缺氧加重而发生紊乱，导致,HIF1-,上调，继而引起,VEGF,上调以及肿瘤血管生成增加,87.41,128.42,血清,VEGF,（,pg/ml,）,P,0.05,N=40,TACE,前,TACE,后,丁罡等,.,实用癌症杂志,.2010;25(5):464-66.,11,TACE术后肝癌微环境的改变与分子靶向药物治疗,TACE,治疗,肿瘤缺氧,释放,HIF-1,因子,引起,VEGF,升高,残余肿瘤血管迅速增长,Carmeliet P,et al.Nature.2000;407(6801):249-57.,TACE,后,VEGF,升高，,肿瘤血管迅速增长,12,TACE术后肝癌微环境的改变与分子靶向药物治疗,血管生成：,VEGF,阳性表达，,MVD,值增高,30.00,55.78,MVD,P,0.01,N=63,Wang B,et al.Acta Radiol.2008;49(5):523-9.,与,VEGF,阴性表达患者相比，,VEGF,阳性患者的微血管密度（,MVD,）升高,VEGF,阳性组,VEGF,阴性组,13,TACE术后肝癌微环境的改变与分子靶向药物治疗,Li X,et al.World J Gastroenterol.2004;10(19):2878-82.,TACE,后,血浆,VEGF,水平显著升高,14,TACE术后肝癌微环境的改变与分子靶向药物治疗,TACE,后：碱性成纤维细胞生长因子（,bFGF,）,升高,bFGF,作为重要的促血管生成因子,协同,VEGF,促进血管生成,bFGF,（,ng/mL),0.40,0.56,0.74,对照组,TACE,后,3,天,TACE,后,2,周,张建峰等,.,现代生物医学进展,.2008:8(11):2044-46.,N=32,15,TACE术后肝癌微环境的改变与分子靶向药物治疗,TACE,术后,16,TACE术后肝癌微环境的改变与分子靶向药物治疗,肝纤维化四项指标,不同时间的测定（,Ug/ml,）,TACE,术前,第,1,次,TACE,术后,1,个月,第,2,次,TACE,术后,1,个月,第,3,次,TACE,术后,1,个月,*,*,*,*,*,*,*,*,*,P0.05,与,TACE,术前比较,*,P0.01,，与,TACE,术前比较,N=20,孔健等,.,中华肝胆外科杂志,.2002;8(7):414-17.,TACE,间隔：,1,个月,反复,TACE,肝纤维化程度加重,17,TACE术后肝癌微环境的改变与分子靶向药物治疗,反复,TACE,更多肝功能损伤,肝硬化,CT,分级（,%,）,无肝硬化,级,级,级,级,16.1,0,50.0,35.7,0,42.9,0,3.5,33.9,17.9,92.9,C,级,B,级,A,级,71.4,7.1,25.0,0,3.6,肝功能,Child-Pugh,分级（,%,）,许飞等,.,肿瘤学杂志,.2011;17(11):850-53.,多次,TACE,8,次，观察患者首次,TACE,前，最后一次,TACE,后,1-2,个月的肝硬化形态分级、肝功能,Child Pugh,分级；,N=56;P 0.001,患者比列（,%,）,患者比列（,%,）,18,TACE术后肝癌微环境的改变与分子靶向药物治疗,TACE,对肝癌微环境的影响,19,TACE术后肝癌微环境的改变与分子靶向药物治疗,目录,肝癌微环境简介,TACE,后肿瘤微环境的变化,靶向药物对,TACE,术后,HCC,局部微环境的干预,首次,TACE,联合靶向药物治疗,HCC,的意义,20,TACE术后肝癌微环境的改变与分子靶向药物治疗,VEGF,水平高，,患者生存获益差,TACE,前,TACE,后,3,天,TACE,后,4,周,71.58,81.55,104.43,血清,VEGF,43.65pg/dL,生存率,血清,VEGF 43.65pg/dL,，显著延长生存率，该研究中有,70%,的患者保持低水平,VEGF,，,4,年后仍存活,VEGF,水平与生存率呈显著相关性,P=0.008,.,Sergio A,et al.Am J Gastroenterol.2008;103(4):914-21.,21,TACE术后肝癌微环境的改变与分子靶向药物治疗,靶向药物,-VEGF,信号传导通路：,阻止肿瘤血管生长、复发和转移,抑制血管生成,VEGF,PDGF,抑制肿瘤血管生成,（使土壤贫瘠）,VEGF,的分泌调节、,VEGFR-2,介导的信号传导以及索拉非尼的作用靶点,唐克等,.,中国新药杂志,.2011;20(24):2434-36.,22,TACE术后肝癌微环境的改变与分子靶向药物治疗,靶向药物,-Raf-MEK-ERK,信号传导通路：,抑制肿瘤细胞增殖,残余肿瘤细胞,微小病灶,循环肿瘤细胞,抑制肿瘤细胞增殖,（抑制种子生长）,Raf-MEK-ERK,信号传导通路,唐克等,.,中国新药杂志,.2011;20(24):2434-36.,24,TACE术后肝癌微环境的改变与分子靶向药物治疗,TACE,联合靶向药物，提高治疗,HCC,的疗效,肿瘤增殖,侧支循环形成,CTC*,种植生长,转移灶,生长,新发癌灶,潜在,/,残余病灶复发,索拉非尼,肿瘤复发转移,TACE,VEGF,升高血管生成,25,TACE术后肝癌微环境的改变与分子靶向药物治疗,目录,肝癌微环境简介,TACE,后肿瘤微环境的变化,靶向药物对,TACE,术后,HCC,局部微环境的干预,首次,TACE,联合靶向治疗,HCC,的意义,26,TACE术后肝癌微环境的改变与分子靶向药物治疗,首次,TACE,联合靶向药物,显著降低,TACE,引起的血浆,VEGF,升高,Dufour JF,et al.Oncologist.2010;15(11):1198-1204.,TACE,前,TACE+,索拉非尼后,93,67,血浆,VEGF,水平,(ng/L),P 0.02,27,TACE术后肝癌微环境的改变与分子靶向药物治疗,王德兴等,.,中国临床医学,.2010;17(2):191-93.,短间隔组,24,例，两次,TACE,间隔时间,4,周）,(,3,个月、资料齐全,的患者总共,24,人,首次,TACE+,索拉非尼,16,个病人，死亡,6,人（平均生存,15.8,月），现仍存活,10,人（平均生存,20.9,月）,非首次,联合的患者共,8,人，已经死亡,5,人（平均生存时间为,5.8,月），仍存活,3,人（平均生存,20,月）,35,TACE术后肝癌微环境的改变与分子靶向药物治疗,整体比较,a,Wilcoxon(Gehan),统计量,df,Sig.,3.102,1,.078,a.,比较是精确的。,36,TACE术后肝癌微环境的改变与分子靶向药物治疗,鉴于,TACE,术后肝癌微环境的变化,首次,TACE,联合索拉菲尼,理论、实践显示能使肝癌患者获益更多,37