《肺癌指南解读》PPT课件

,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,昆医附二院 马建强,概述,肺癌是一种独特的疾病，主要的致病因素是工业产生的成瘾性产物。大约85%- 90%的肺癌是由于主动吸烟或被动吸,“,二手,”,烟所致。其发病率为13%，居肿瘤发病首位,目前只有16.6%的患者在确诊肺癌后能生存5年以上,肺癌是目前世界范围内肿瘤死亡的首要原因，其死亡率为：19.4%。,中国过去30年，肺癌死亡率上升了465%，发病率每年增长26.9%。,预防与筛查,为了降低肺癌死亡率，需要深入贯彻卫生保健研究和质量机构,(AHRQ)指南以发现、劝告和治疗尼古丁成瘾患者。,推荐对选择性的高危嗜烟者和有嗜烟者（,30包年）应用低剂量CT (LDCT)进行肺癌筛查,诊断评估原则,临床高度怀疑,I期或II期肺癌的病人(按危险因素和影像学表现)手术前不需要活检.,支气管镜检查应该是外科手术计划中的，而不是一个单独的操作，建议手术前进行。,对于多数临床I或II期肺癌，推荐手术前行侵入性纵隔分期,在临床高度怀疑侵袭性、晚期肿瘤的情况下，在选择诊断性活检前通常做,PET影像检查是最佳的,。,诊断评估原则,中央型肿块和可疑气管内受侵的患者应该行气管镜检查。,外周,(外1/3)结节的患者可能从导航气管镜、放射超声内镜或经胸针吸活检获益。,可疑结节的患者应该支气管内镜超声引导下(EBUS)，食管超声引导下(EUS)，导航支气管镜下或纵隔镜下活检.,如果临床怀疑,2L, 4L,5, 7, 8, 9区淋巴结转移，食管超声(EUS)一引导提供了另一种活检途径。,如果临床上怀疑前纵隔淋巴结转移，TTNA和前纵隔切开术(如，Chamberlain术式)提供了另一种进入前纵隔(5区和6区)的途径。,诊断评估原则,EUS也可以为检查左侧肾上腺提供可靠的方法。,肺癌相关的胸腔积液患者应该行胸腔穿刺术和细胞学检查。初次细胞学结果阴性不能排除胸膜受侵。在根治性治疗前应该考虑再行胸腔穿刺和,l或胸腔镜评估胸膜情况.,对于可疑有孤立转移灶的患者，如果可能的话最好对这个部位进行组织确认.,对于可疑有转移灶的患者，如果可能的话最好对这些部位的其中一个部位进行组织学确认。,如果临床高度怀疑有多个转移灶，而对这些转移灶的活检在技术上有困难或非常危险，就应该行原发肺部病灶或纵隔淋巴结活检。,病理学评估,尽量避免统称为“非小细胞肺癌,(NSCLC)”做为一个单独的诊断命名。,分化差的小活检标本进行,IHC检测，诊断可写为“NSCLC倾向腺癌或NSCLC倾向鳞癌”；,取消支气管肺泡腺癌（BAC）命名，腺癌分为：,原位腺癌（AIS）；微浸润腺癌（MIA）；侵袭性腺癌；浸润性腺癌变异型,p63,或,p40,作为,NSCLC,鳞癌特异性诊断的分子标志物；,TTF-1,和,napsin A,可作为,NSCLC,腺癌特异性诊断的分子标志物,外科治疗原则,对于大多数,NSCLC患者解剖性肺切除是首选的.,系统,纵隔淋巴结清扫外，,可进行系统淋巴结采样,对于右侧肺癌，行纵隔淋巴结充分清扫时应包括,2R, 4R, 7, 8, 9站淋巴结。,左侧肺癌则应包括4L, 5, 6. 7. 9站淋巴结。,患者应行N1和N2淋巴结切除并定位，最少对3个N2站的淋巴结进行取样或行完全淋巴结清扫术。,外科治疗原则,节段切除(首选）或楔形切除基于下列原因可适用于部分特定患者:,可保留肺组织很少或因其他主要合并症而不能接受肺,叶切除,周围型结节2 cm，并至少符合以下标准中的一项:,组织学类型为单纯原位腺癌,CT显示结节,50%表现为毛玻璃样,影像学随访证实肿瘤倍增时间较长(400 days),只要没有与标准肿瘤学和胸外科切除原则冲突，VATS或微创手术(包括机器人辅助方式）应该重点考虑用于没有解剖学或手术禁忌症的患者,肺叶切除是标准治疗,前瞻性、多中心、随机研究，分析,247例早期(T1-2N0)患者,与肺叶切除相比，肺段切除和楔形切除显著增加局部复发的风险,Ginsberg RJ, et al. Ann Thorac Surg. 1995; 60(3): 615-22.,亚肺叶切除的相关研究,对,SEER系统2090例I期肿瘤1 cm患者进行分析，其中668例行亚肺叶切除术，1402例行肺叶切除术,两组在总体生存和肺癌特异性生存方面无统计学差异,Kates M, et al;. Chest 2011; 139(3): 4916.,VATS可作为选择,对,2项随机和19项非随机研究的系统回顾和荟萃分析显示，VATS与开胸手术相比：,肺炎及死亡等发生率、局部区域复发率无差别,VATS的全身复发率(P=0.03) 及5年死亡率更低 (P=0.04),mortality within 5 years,Yan TD, et al. J Clin Oncol. 2009; 27(15): 2553-62.,亚肺叶切除的相关研究,I期患者亚肺叶切除 vs.肺叶切除的荟萃分析：14项研究(12项回顾性研究；1项配对研究；1项随机研究)；903例亚肺叶切除患者；1887例肺叶切除患者,1年、3年和5年生存率差别分别为0.7%、1.9%和3.6%，虽然这些差异显示亚肺叶切除更优，但均无统计学意义,Nakamura H, et al. Br J Cancer 2005; 92(6): 10337.,放射治疗原则,不可以手术的II期和III期NSCLC患者的标准治疗是同步放化疗,I期NSCLC如不适合手术则推荐立体定向放疗(SBRT),SBRT取得的原发肿瘤控制率和总生存与肺叶切除相似,常规使用术后放疗(PORT)未经证实,I期和II期、可切除的IIIA期不推荐常规使用PORT,SBRT,SABR局部控制率在,90%以上,，推荐用于不能耐受手术的,I期NSCLC，肿瘤一般,5cm,研究2中，针对配对人群不同治疗的比较,1. Timmerman R, et al. JAMA 2010; 303(11);1070-1076. 2. Shirvani SM, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012; 84(5):1060-1070.,3. Baumann P, et al. J Clin Oncol 2009; 27(20):3290-3296. 4. Fakiris AJ, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009; 75(3):677-682.,研究,分期,N,治疗,预后,RTOG0236,1,T1-2N0M0,肿瘤5cm,55,SABR 15Gy*3次,3年DFS：48.3%,3年OS：55.8%,Shirvani SM,2,IA、IB,10923,中位年龄,75岁,肺叶切除术,vs SABR,亚叶切除术 vs SABR,常规XRT vs SABR,OS： HR 0.71(0.45-1.12)，P=0.14,HR 0.82(0.53-1.27)，P=0.38,HR 1.97(1.31-2.96)，P=0.001,Baumann P,3,T1-2N0M0,57,SABR 15Gy*3次,3年PFS：52%,3年OS：60%,Fakiris AJ,4,T1-2N0M0,肿瘤4cm,、楔形切除等建议术后辅助化疗,化疗方案为：顺铂,+ X,，,X,为所有可选药物；,X,不同，顺铂的剂量不同；不能耐受顺铂者，可选择紫杉醇,/,卡铂,不应以分子分析如,ERCC1,来作为选择辅助化疗的依据,荟萃分析证明辅助化疗的获益,LACE荟萃分析：共纳入5项大型临床研究，4584例患者；辅助治疗组与术后观察组相比，死亡风险下降11%(HR=0.89, P=0.005)，5年生存率增加5.4%,NSCLCCG-NSCLC辅助化疗荟萃分析：共纳入34项临床研究，8447例患者；对于可手术的NSCLC患者，术后辅助化疗死亡风险下降14%(HR=0.89, P=0.005)，5年绝对获益4%,LACE荟萃分析,NSCLCCG荟萃分析,Pignon JP, et al. J Clin Oncol 2008; 26:3552-3559.,NSCLC Meta-analyses Collaborative Group. Lancet 2010; 375:1267-1277.,JBR.10 & CALGB 9633 ：IB期肿瘤直径4cm的患者辅助化疗有获益,Butts CA, et al. J Clin Oncol 2010; 28(1):29-34.,Strauss GM, et al. J Clin Oncol 2008; 26:5043-5051.,肿瘤直径,4 cm,CALGB 9633研究,JBR.10 研究,证据支持,汇聚16项随机对照研究，2714例NSCLC患者的荟萃分析显示：化疗有显著生存获益， HR=0.77，,p 0.0001,；MST 增加1.5个月；1年生存率提高了9%,NSCLC Meta-Analyses Collaborative Group. J Clin Oncol. 2008; 26(28): 4617-25,OS,证据支持,第三代化疗药联合铂类的疗效汇总,研究,方案,N,ORR,(%),中位生存期,(月),一年生存率,(%),Schiller,(ECOG1594),紫杉醇,+,顺铂,健择,+,顺铂,多西他赛,+,顺铂,紫杉醇,+,卡铂,288,288,289,290,21,22,17,17,7.8,8.1,7.4,8.1,31,36,31,34,Van,Meerbeck,(EORTC),紫杉醇,+,顺铂,健择,+,顺铂,健择,+,紫杉醇,159,160,161,31,36,27,8.1,8.8,6.9,35,31,26,Scagliotti,(ILCP),长春瑞滨,+,顺铂,健择,+,顺铂,紫杉醇,+,卡铂,201,205,201,30,30,32,9.5,9.8,9.9,37,37,43,Kelly,(SWOG9509),紫杉醇,+,卡铂,长春瑞滨,+,顺铂,206,202,25,28,8.0,8.0,38,36,TAX-326,长春瑞滨,+顺铂,多西他赛+顺铂,多西他赛+卡铂,394,406,404,25,32,24,10.1,11.3,9.4,41,46,38,肿瘤学,同济大学出版社,2010,年,1,月第一版,:P276.,证据支持,JMDB研究：力比泰/顺铂对非鳞癌患者的疗效更优,OS(非鳞癌),OS(鳞癌),Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26(21): 3543-51,证据支持,荟萃分析显示力比泰有更好的生存获益,Li M, et al. PLoS One. 2012;7(5): e37229.,维持治疗,维持治疗指的是可能给予晚期,NSCLC患者4-6周期一线化疗后的系统治疗，是NCCN指南给特定病人(肿瘤有效或疾病稳定)的一个选择，而不是所有病人的标准治疗(如，不推荐用于PS3-4分和进展的病人),继续维持治疗,非鳞癌患者力比泰,/,顺铂化疗,4-6,周期后继续力比泰化疗,(1),贝伐珠单抗可持续应用至,PD,或不可耐受的毒性,(1),非鳞癌患者,4-6,周期贝伐珠单抗,/,力比泰,/,卡铂或顺铂化疗后继续力比泰,/,贝伐珠单抗,含铂双药方案化疗,4-6,周期后继续健择单药维持治疗,(2B),换药维持治疗,一线化疗,4-6,周期后，非鳞癌患者开始力比泰,(2B),、厄洛替尼,(2B),， 鳞癌患者开始多西他赛,(2B),治疗,证据支持,PARAMOUNT：力比泰继续维持治疗组中位OS可达16.9个月,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,6,12,18,24,30,36,降低,死亡风险,22%,14.0,16.9,力比泰,+BSC维持治疗 (n=359),安慰剂,+BSC维持治疗 (n=180),HR 0.78,(95%CI 0.64-0.96),p=0.0191,Paz-Ares LG, et al. J Clin Oncol. 2013; 31(23): 2895-902.,证据支持,CECOG 研究：健择继续维持治疗显著延长KPS80患者患者OS,KPS80: n=99,KPS80: n=107,HR=2.1,(95% CI:1.23.8),HR=0,8,(95% CI: 0.51.3),HR=2.1,(95% CI:1.23.8),HR=0,8,(95% CI: 0.51.3),OS(始于诱导),OS(始于维持),Brodowicz T et al, Lung Cancer 2006; 52:155-163.,生物标志检测,腺癌、大细胞癌、,NOS NSCLC,进行,EGFR,、,ALK,突变检测,(1),非吸烟、小活检标本或混合型组织学类型的鳞癌患者可考虑进行,EGFR,、,ALK,突变检测；可采用多种方法,/,二代测序,EGFR,突变患者一线治疗推荐厄洛替尼或阿法替尼,(1),吉非替尼上市的地区，可以替代厄洛替尼,如果患者,EGFR,突变阴性或状态未知，应首选化疗,ALK,基因融合的,NSCLC,患者可给予克唑替尼治疗,一线治疗, 推荐,贝伐单抗+化疗或单纯化疗,适用于PS 0-1的晚期或复发性非小细胞肺癌患者。应给予贝伐单抗直至疾病进展（PD)。,删除了西妥昔单抗为一线用药,建议厄洛替尼作为敏感EGFR突变患者的一线治疗,，而不应作为EGFR阴性突变或EGFR突变状态未知患者的一线治疗。,阿法替尼适用于敏感EGFR突变的患者。,克里唑替尼适用于ALK重排的患者,。,一线治疗,对于非鳞状细胞癌患者，与顺铂/吉西他滨相比，顺铂/培美曲塞具有更优的疗效且毒性降低。,对于鳞状细胞癌患者，与顺铂/培美曲塞相比，顺铂/吉西他滨有更优的疗效。,两种药物方案是首选，第三种细胞毒性药物可提高缓解率但不能延长生存。,单药治疗可能适合某些患者(,75岁）,。,如果有数据提示活性或可耐受的毒性，新药/非铂联合（例如，吉西他滨/多西紫杉醇，吉西他滨/长春瑞滨）是合理的选择。,缓解评估是在治疗1-2个周期之后，每2-4个周期进行评估。,二线治疗,对于经历疾病进展的患者，不管是在一线治疗期间还是之后，单药多西他赛，培美曲塞，厄洛替尼可作为二线治疗药物。,多西紫杉醇要优于长春瑞滨或异环磷酰胺。,对于腺癌或大细胞癌，培美曲塞被视为与多西他赛疗效相当，且毒性更低。,与多西他赛单药相比，雷莫芦单抗+多西他赛可改善生存。,厄洛替尼优于最佳支持治疗。,阿法替尼适用于治疗敏感EGFR突变患者。,Ceritinib(色瑞替尼)适用于疾病进展或不能耐受克唑替尼的ALK重排患者。,证据支持,主要的晚期,NSCLC二线治疗研究结果概览,临床研究,N,研究分组,mPFS,/ TTP,(,月),mOS(,月),T,AX 320,360,多西他赛,75mg/m,2,vs. 多西他赛,100mg/m,2,vs.长春瑞滨/异环磷酰胺,8.5 vs. 8.4 vs.,7.9(,周,),5.7 vs. 5.5 vs. 5.6,JMEI,571,力比泰 vs. 多西他赛,2.9 vs. 2.9,8.3 vs. 7.9,INTEREST,1466,吉非替尼 vs. 多西他赛,2.2 vs. 2.7,7.6 vs. 8.0,ISEL,1129,吉非替尼+BSC vs. 安慰剂+BSC,3.0 vs. 2.6,5.6 vs. 5.1,BR.21,731,厄洛替尼 vs. 安慰剂,2.2 vs. 1.8,6.7 vs. 4.7,Fossella, FV. et al. J Clin Oncol 2000; 18(12): 2354-2362.,Hanna N, et al. J Clin Oncol 2004; 22(9): 158997.Kim ES et al. Lancet 2008; 372(9652): 1809-18.,Thatcher N, et al. Lancet 2005; 366(9496): 1527-37.,Shepherd FA, et al. N Engl J Med 2005; 353(2): 123-32,.,老年患者,ESMO,对于符合条件、年龄,70-89,岁、,PS 0-2,分、器官功能良好的患者而言，卡铂为基础的化疗方案会延长生存期,I,，,B,对于其他临床上未经选择的晚期,NSCLC,患者，单药化疗仍然是标准的一线治疗方案,I,，,B,ASCO,目前没有证据支持仅根据年龄来选择某特定一线单药或联合化疗,NCCN,没有提及,R,eck M, et al.,Annals of Oncology 25 (Supplement 3): iii27iii39.,Azzoli CG, et al. J Clin Oncol 2009; 27(36): 6251-66.,NCCN G,uideline,2015 V4.,证据支持,健择单药是老年患者不错的治疗选择,Source,Drug,Age, yr,Patients, No.,ORR,%,MST,mo,Altavilla et al,Gemcitabine,70,21,33,7.4,Ricci et al,Gemcitabine,70,44,22,6.8,Gridelli et al,Gemcitabine,70,49,18,NR,Martoni et al,Gemcitabine,70,46,22,9.0,Bianco et al,Gemcitabine,70,52,38,7.9,Gridelli C and Shepherd FA, Chest 2005; 128:947-957.,Lilenbaum R et al, J Thorac Oncol, 2007,2(4):306-311.,证据支持,JMDB,回顾性分析显示：老年亚组力比泰,/,顺铂一线治疗同样获益,Characteristic,n,Cis/Gem,mOS Months (n),Cis/Pem,mOS Months (n),Cis/Pem vs. Cis/Gem,HR (95% CI),Nonsquamous,1252,10.4 (634),11.8 (618),0.81 (0.70-0.94),Age, years,65,411,9.79 (193),11.27 (218),0.75 (0.59-0.94),PS 2,患者,ESMO,与最佳支持治疗,(BSC),相比，化疗可延长,PS 2,患者的生存期，并可能提高生活质量,I,，,B,。可以选择,健择、,长春瑞滨和紫杉类药物的单药化疗,I,，,B,无活化,(,敏感,),的,EGFR,基因突变的,PS3-4,的患者应给予,BSC II,，,B,ASCO,现有证据支持,PS 2,的患者应接受单药治疗,尚无充分证据推荐,PS 2,的患者应,/,不应接受两药联合化疗,NCCN,PS 2,单药或含铂双药均可,PS 3-4,的患者,BSC,R,eck M, et al.,Annals of Oncology 25 (Supplement 3): iii27iii39.,Azzoli CG, et al. J Clin Oncol 2009; 27(36): 6251-66.,NCCN G,uideline,2015 V4.,三线治疗,ESMO,EGFR,基因突变状态不明或野生型、,PS 0-3,的患者，既往未接受,EGFR TKIs,治疗，可应用厄洛替尼治疗,II,，,B,ASCO,对于既往未接受过厄洛替尼或吉非替尼治疗的二线失败患者，推荐厄洛替尼作为三线治疗,没有充分证据支持三线使用细胞毒药物治疗；患者应考虑参与临床研究、试验性治疗或,BSC,NCCN,没有提及,R,eck M, et al.,Annals of Oncology 25 (Supplement 3): iii27iii39.,Azzoli CG, et al. J Clin Oncol 2009; 27(36): 6251-66.,NCCN G,uideline,2015 V4.,2015NCCN指南：晚期NSCLC治疗路径,NCCN guideline NSCLC 2015.V1,晚期,NSCLC,明确组织学分型；足够的组织标本进行分子检测；劝告戒烟,鳞癌,腺癌、大细胞癌、组织分型不明确的,NSCLC,EGFR突变检测；ALK突变,EGFR突变(+),ALK基因(+),EGFR突变(-),ALK基因(-),EGFR突变未知ALK基因未知,不推荐常规进行,EGFR突变与ALK检测，除非在不吸烟和获取小活检标本的患者,PS0-2分患者进入一线化疗,进入一线治疗,PS0-2分患者进入一线化疗,PS0-2分患者进入一线化疗,明确,组织学类型,明确,分子分型,一线治疗,二线治疗,维持治疗,健择,/顺铂,多西他赛,现在,鳞癌患者,晚期,NSCLC患者的整体治疗,健择,未来,更多新靶点及药物研发探索,突变未知,/野生型非鳞癌患者,现在,未来,力比泰,/顺铂,多西他赛,/,力比泰,未知患者进行基因检测，更多新靶点及药物研发探索,突变型非鳞癌患者,现在,未来,TKI,力比泰,精确定位靶点，探索靶向治疗与化疗的更好结合,力比泰,/顺铂,TKI,力比泰,随访,NCCN指南有待进一步共识的热点问题,指南未讨论,EGFR突变/ALK基因融合患者靶向治疗进展的评估及进展后的治疗,TKI耐药评估及处理,化疗和多代TKI在整体治疗中的地位,如何更大化各种治疗的疗效获益,TKI与化疗的联合,新药与TKI和化疗的联合,免疫疗法，,PD-1免疫检查点抑制剂研究进展,总结,没有一份指南本身是非常完美的,建议综合,ASCO、NCCN、ESMO三份指南,所覆盖的面从纯粹的以证据为基础(ASCO)到非常实际/务实(NCCN)的风格，甚至覆盖了很罕见的情形,当选择某一指南作为指导时，应当思考治疗的需求和期望,谢 谢,