第20章癌基因、抑癌基因与生长因子

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,目录,第,20,章,癌基因、,抑癌基因,与生长因子,Oncogenes,Anti-,oncogenes,and Growth Factors,癌基因、抑癌基因与生长因子的关系,癌基因,抑癌基因,细胞,生长因子,正调控,负调控,产物,癌基因,Oncogenes,第一节,细胞内控制细胞生长和分化的基因，它的结构异常或表达异常，可以引起细胞癌变。,原癌基因,(proto-,oncogenes,，,pro-,onc,),存在于生物正常细胞基因组中的癌基因。也称细胞癌基因,(cellular,oncogene,，,c-onc,),。,癌基因,(,oncogene,),存在于病毒基因组中的癌基因，它不编码病毒的结构成分，对病毒复制也没有作用，但可以使细胞持续增殖。,一、病毒癌基因,病毒癌基因,(virus,oncogene,v-onc,),调节和,启动转录,LTR,gag,pol,env,src,LTR,长末端,重复序列,癌基因,正常的病毒基因,产生病毒,核心蛋白,产生逆转录,酶和整合酶,产生病毒,外膜蛋白,产生酪氨酸,激酶,病毒基因组结构,广泛存在于生物界,基因序列高度保守,维持正常生理功能、调控细胞生长和分化起重要作用,被激活后，,导致正常细胞癌变,二、细胞癌基因,特点,:,功能上相关的癌基因家族分类,src,家族：,产物多具有酪氨酸蛋白激酶活性，能促进增殖信号的转导。,ras,家族：,编码小,G,蛋白,p21,，参与,cAMP,水平的调节。,myc,家族,：,编码核内,DNA,结合蛋白，调节其他基因转录的作用。,sis,家族：,编码的,p28,，能刺激间叶组织的细胞分裂繁殖。,myb,家族：,核内转录因子,（一）获得启动子与增强子,三、癌基因活化的机制,逆转录病毒感染细胞后，病毒基因组所携带的长末端重复序列（,LTR,内含较强的启动子和增强子）插入到细胞原癌基因附近或内部,启动下游邻近基因的转录和影响附近结构基因的转录水平，使原癌基因过度表达或由不表达变为表达，从而导致细胞发生癌变。,（二）染色体易位,在染色体易位的过程中发生了某些基因的易位和重排，使原来无活性的原癌基因移至强的启动子或增强子附近而被活化，原癌基因表达增强，导致肿瘤的发生。,（三）原癌基因扩增,细胞周期中,DNA,复制数次，导致原癌基因拷贝数量的增加。,（四）点突变,原癌基因在射线或化学致癌剂作用下，发生单个碱基的替换,点突变,(point mutation),从而改变了表达蛋白的氨基酸组成，造成蛋白质结构的变异。,出现新的表达产物,出现过量的正常表达产物,出现异常、截短的表达产物,癌基因激活的结果：,作用于,细胞膜上的受体系统,或,直接被传递至细胞内,，通过蛋白激酶活化转录因子,，,引发一系列基因的转录激活。,四、原癌基因的产物与功能,sis,表达蛋白,P28,和,PDGF,一样能促进血管的生长。,（一）细胞外生长因子,例如：,（二）跨膜的生长因子受体：,接受细胞外的生长信号并将其传入胞内。,受体,的,胞质结构区具有特异的蛋白激酶活性,，,通过磷酸化作用使其结构发生改变，增加激酶对底物的活性，,促进,生长信号在胞内的传递。,例如,c-src,、,c-abl,有酪氨酸特异的蛋白激酶活性。,c-mos,和,raf,所编码的激酶使丝氨酸和苏氨酸残基磷酸化。,非受体酪氨酸激酶,(,c-src,，,c-abl,),、丝氨酸,/,苏氨酸激酶,(,c-ras,，,c-mas,),，,ras,蛋白,(H-,ras,，,K-,ras,和,N-,ras,),及磷脂酶,(,crk,产物,),。,（三）细胞内信号传导体,原癌基因的产物,作为胞内信息传递体系成员，或者通过影响第二信使作用，,将接受到的信号由胞内传至核内，促进细胞生长。,例如：,（四）核内转录因子,某些癌基因表达蛋白定位于细胞核内，,与靶基因的顺式调控元件相结合,直接调节靶基因的转录活性。,例如：,c-fos,是一种即刻早期反应基因,(immediate early gene,，,IEG),。作为传递信息的第三信使。,抑癌基因,Anti-,oncogenes,第二节,抑癌基因,(,cancer suppressive gene,anti-,oncegene,),一、抑癌基因的基本概念,抑制细胞过度生长、增殖从而遏制肿瘤形成的基因。,细胞杂交试验,正常细胞,肿瘤细胞,非肿瘤型杂交细胞,杂交融合,肿瘤细胞,1,肿瘤细胞,2,杂交融合,非肿瘤型杂交细胞,正常细胞,失去某些基因,肿瘤细胞,二、常见的抑癌基因,（一）视网膜母细胞瘤基因（,Rb,基因）,G,0,G,1,期,Rb,蛋白,E-2F,S,期,E-2F,DNA,mRNA,DNA,三、抑癌基因的作用机制,P,Rb,蛋白,（二）,P53,P53,蛋白,解链酶,复制因子,A,P21,蛋白,细胞停滞于,G,1,期,细胞调亡,酸性区,核心区,碱性区,P53,蛋白,DNA,损伤,P21,基因,P53,蛋白,抑 制,P53,蛋白,成功修复,修复失败,P53,基因突变,不仅失去野生型,p53,抑制肿瘤增殖的作用，而且突变本身又使该基因具备癌基因功能。,突变的,P53,蛋白与野生型,P53,蛋白相结合，形成的这种寡聚蛋白不能结合,DNA,，使得一些癌变基因转录失控导致肿瘤发生。,生长因子,Growth Factors,第三节,生长因子,(growth factor),一、概述,通过质膜上特异的受体，将信息传递至细胞内部，调节,细胞生长与增殖,的多肽类物质。,内分泌,(endocrine),旁分泌,(paracrine),自分泌,(autocrine),作用模式,：,产生相应第二信使,胞内相关蛋白质被磷酸化,与,膜受体,结合,酪氨酸激酶活化,蛋白激酶活化,核内转录因子活化,基因转录,与,胞内受体,结合,生长因子,-,受体复合物，活化相关基因,二、生长因子作用机制,在某些生理或病理条下，细胞接受到某种 信号所触发的并按一定程序缓慢死亡的过程。,诱导因素：,野生型,p53,基因,抑制因素：突变型,p53,基因、神经生长因子,(NGF),三、生长因子与疾病,（一）细胞凋亡,细胞凋亡,(apoptosis),myc,、,fos,的激活促平滑肌细胞增生；,p53,低表达或突变。,2.,动脉粥样硬化：,PDGF,过量产生,ras,、,myb,、,myc,、,fos,等过量表达,，,有关的生长因子有,IGF,、,TGF,、,FGF,。,（二）心血管疾病,3.,心肌肥厚：,1.,原发性高血压：,