哮喘的炎症指标最新进展-节选

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,11/7/2009,#,哮喘炎症的非创伤性检测 指标及临床意义,苏州大学附属儿童医院 郝创利,第一页，共六十三页。,Airways Narrowing,哮 喘 的 病 理,Trigger factor,Mucus plugging,Airway wall oedema,Smooth muscle spasm,第二页，共六十三页。,确定是否有气道阻塞,:,用肺功能仪,Sensitivity = 35%,Smith et al. AJRCCM., 2004,litres,FEV,1,seconds,1 2 3 4 5 6,NORMAL,OBSTRUCTED,第三页，共六十三页。,GINA 哮喘的定义,chronic,inflammatory disorder,of the airways ,increase in,airway hyper-responsiveness,recurrent episodes of respiratory symptoms ,variable airflow obstruction,reversible,spontaneously or with treatment.,G,lobal,IN,itiative for,A,sthma 2007,第四页，共六十三页。,A,B,C,D,Simpson,et al,Respirology 2006; 11: 54-61,哮 喘 的 炎 症 亚 型,A.Neutrophilic,B.Eosinophilic,C.Mixed cellularity,D.Paucigranular,第五页，共六十三页。,Is airway inflammation related to ,cigarette smoking . active or passive?,infection . bronchiectasis?,air pollution . e.g. diesel fumes?,allergic (IgE-mediated) asthma? . e.g. ascaris lumbricoides?,- Depending on the cause, the type of airway inflammation may be different.,- This is important because it will influence the potential response to anti-inflammatory treatment,第六页，共六十三页。,Only eosinophilic inflammation is,steroid responsive,第七页，共六十三页。,Relationship between sputum eosinophils and response to ICS therapy,N = 120,“Unstable asthma,Rx Trial of:,FLU 500g/day OR,FLU 2000g/day OR,oral prednisolone 30mg/day,Meijer et al. Clin. Exp. Allergy 2002; 32: 1096-1103,Baseline sputum eosinophils %,第八页，共六十三页。,Relationship between sputum neutrophils and response to ICS therapy in asthma,Green et al. Thorax 2002,PC,20,FEV,1,VAS,All others n=38,Neutros 65% Eos 2%, n=11,BUD 800,g/day for 2 months,第九页，共六十三页。,Eosinophilic inflammation is,steroid responsive,inflammation,Brown, 1958,第十页，共六十三页。,“Asthma symptoms,Co-existing pathology e.g. rhinitis with post-nasal drip,Anxiety leading to hyperventilation or vocal cord dysfunction,Other pathology e.g. bronchiectasis, GE reflux,Poor compliance, inadequate anti-inflammatory treatment,Respiratory symptoms in patients with “asthma,第十一页，共六十三页。,“Asthma symptoms,Co-existing pathology e.g. rhinitis with post-nasal drip,Anxiety leading to hyperventilation or vocal cord dysfunction,Other pathology e.g. bronchiectasis, GE reflux,Poor compliance or inadequate ICS dose leads to,uncontrolled airway inflammation,Respiratory symptoms in patients with “asthma,第十二页，共六十三页。,炎症检测术Inflammometry,第十三页，共六十三页。,Inflammometry标本采集方法,有创技术,经纤支镜支气管粘膜活检,支气管肺泡灌洗BAL,手术切除标本,第十四页，共六十三页。,有创气道炎症检测,优点： 可直接检测气道炎症,是气道炎症的“金标准,缺点： 属于侵入性检测,可引起气道高反响,不适用于哮喘发作期(特别是重症哮喘),结论： 可作为研究工具，但不可能作为临床常规技术,开展,第十五页，共六十三页。,第十六页，共六十三页。,第十七页，共六十三页。,炎症无创检测技术,气道反响性测定,诱导痰技术,呼出气NO检测,呼出气冷凝物检测,体液检测外周血、尿液,第十八页，共六十三页。,基于气道反响性的哮喘治疗策略,第十九页，共六十三页。,第二十页，共六十三页。,第二十一页，共六十三页。,以气道反响性作为附加指标指导哮喘长期治疗对临床控制和组织学指标的影响,2年随机对照研究,以AHR作为评定哮喘严重程度和指导ICS氟替卡松和布地奈德升降级治疗的指标,方法：AHR和疾病严重程度均分为4级，对照组以疾病严重程度为依据进行升降级治疗，AHR组根据疾病严重程度和AHR进行调整,Sont JK, Willems,LN,Bel EH,et al. Clinical Control and Histopathologic,Outcome of Asthma when Using Airway Hyperresponsiveness as an Additional,Guide to Long-Term Treatment Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1999,159:10431051,第二十二页，共六十三页。,结果,AHR组 急性发作减少1.8倍，肺功能改善更为显著,支气管粘膜活检说明AHR组较对照组患者上皮下网状层增厚明显减轻。,结论 GINA分级治疗方案仅仅针对是否到达最佳答案的病症控制和肺功能改善，没有针对AHR，不能在不同的个体到达理想的哮喘控制。,第二十三页，共六十三页。,气道反响性监测指导哮喘联合治疗方案调整,轻至中度非急性发作期哮喘患者分为固定剂量组A、临床调整组B、AHRC组，初始治疗均为ICSLABA联合治疗。,A组维持固定剂量不变，B组根据哮喘控制水平进行降级或停药，C组在哮喘控制前提下根据气道反响性进行降级或停药。,定期随访18月,比较三种疗法的哮喘控制率。,刘春涛，等.气道反响性监测对哮喘联合治疗方案调整的指导意义.,中华结核和呼吸杂志，2007：,30(7):498-503,第二十四页，共六十三页。,以气道反响性为目标的降级治疗,PC35sGaw在12 mg/ml，降级治疗；,PC35sGaw在23mg/ml，改为单用ICS治疗；,PC35sGaw,6.00mg/ml，停药观察。,第二十五页，共六十三页。,联合治疗后气道反响性的动态变化,第二十六页，共六十三页。,不同降级方式哮喘控制率的差异,控制率,第二十七页，共六十三页。,气道反响性测定临床评价,确诊哮喘的有力依据,哮喘治疗效果的评价指标,长期随访与预后判断指标,对设备要求高，操作复杂、费时；,不适于肺功能较差FEV1%70%以及,急性发作的患者；,敏感性高而特异性相对较低；,反映气道炎症的滞后性。,第二十八页，共六十三页。,基于诱导痰检测的哮喘治疗策略,第二十九页，共六十三页。,诱导痰指标检测,从理论上讲，哮喘气道炎症反响过程,中的所有介质均能够在诱导痰当中测得。,嗜酸粒细胞和中性粒细胞计数,ECP浓度,诱导痰NO3-/NO2-测定,细胞因子、炎性介质水平,第三十页，共六十三页。,以减少诱导痰嗜酸粒细胞为目标的治疗策略,目的：比较以减少嗜酸粒细胞炎症为目标的治疗策略与标准治疗在减少急性发作方面的差异。,方法：74例患者，随机接受标准治疗按照 BTS指南或在病症控制根底上使诱导痰嗜酸粒细胞降低至正常。,结果：12月诱导痰组急性发作次数显著少于BTS组 (35比 109;) ，住院病人分别为 1例和6例 p=0.047。每日ICS量无显著差异。,结论：以嗜酸粒细胞正常化为目标的策略能够更有效地减少哮喘急性发作。.,Green RH,Asthma exacerbations and sputum eosinophil counts: a randomised controlled trial.,Lancet. 2003 ，12;361(9365):1302-3;.,第三十一页，共六十三页。,第三十二页，共六十三页。,监测诱导痰细胞计数指导哮喘治疗对急性发作的影响,随机平行对照临床试验,纳入117 成人哮喘患者，观察2年,分组：,临床策略组CS,诱导痰策略组SS )：维持嗜酸粒细胞11%,511%,35%,03%,Day0,Day14,第三十六页，共六十三页。,诱导痰嗜酸粒细胞计数临床评价,诱导痰EOS作为哮喘气道炎性标志之一，能及时反映哮喘气道炎症水平，在抗炎治疗之后很快降至正常水平，是一个对糖皮质激素治疗非常敏感的快速反响指标,操作方法简单，价格低廉,影响因素多，个体差异大，局部患者诱导效果差,局部哮喘患者为非嗜酸粒细胞炎症,第三十七页，共六十三页。,一氧化氮呼气测定试验(FENO)监测指导下的哮喘治疗策略,第三十八页，共六十三页。,呼出气一氧化氮(,Exhaled nitric oxide,FENO,),研究最为广泛的呼出气标志物，在多种肺部炎症性疾病中广泛应用。,NO是通过一氧化氮合酶(NOS) 作用于底物L-精氨酸产生,至少有3 种不同的同工酶: 神经性NOS ( nNOS) 、内皮细胞NOS(eNOS) 、诱导型NOS (iNOS),诱导型NOS (iNOS)活性较高，不受钙离子浓度的影响，可在呼吸道上皮细胞内特异表达，在哮喘患者其表达显著增高,内皮细胞NOS(eNOS)的浓度具有流速依赖性：ATS/ERS制定了FE,NO,测定指南，规定的呼出气流速为50 ml/s,第三十九页，共六十三页。,呼出一氧化氮测定系统,(,台式,),第四十页，共六十三页。,呼出一氧化氮测定系统,(,便携式,),第四十一页，共六十三页。,FENO在呼吸系统疾病的应用,支气管哮喘,COPD,支气管扩张,CF,原发性纤毛功能障碍PCD,鼻炎,间质性肺疾病：系统性硬化症、IPF、结节病,慢性咳嗽,肺癌,肺移植排斥,ARDS,BPB,大气污染,第四十二页，共六十三页。,哮喘患者呼出气一氧化氮(FENO),含量显著升高，与气道炎症严重程度呈正相关,正常人气道粘膜细胞产生少量NO(一般低于25ppb),哮喘气道炎症细胞产生大量NO(高出正常人2-5倍),第四十三页，共六十三页。,年,月,日,周,呼出一氧化氮升高,肺功能异常,出现病症,气道激发试验,哮喘气道炎症的标志物出现顺序：FENO病症肺功能检查气道激发试验,第四十四页，共六十三页。,哮喘患者用激素治疗后监测指标出现顺序,(Bates AC. Exhaled netric oxide in asthma: from bench to bedside.,J Allergy Clin Immunol, 2003, 111: 2562262.),第四十五页，共六十三页。,FENO检测气道炎症与气道粘膜活检、诱导痰和气道激发试验比较 - 相近的敏感性和特异性,FENO已被证实对气道炎症检测的敏感性和特异性和支气管镜下粘膜活检 (van den Toorn et. al. AJRCCM 2001 and Payne et. al. AJRCCM 2001) 和诱导痰(Warke et.al. Thorax 2002 and Lex et.al. AJRCCM 2006) - 传统的两种气道炎症检测金标准“ ，及气道激发试验接近；,FENO检测气道炎症，无创、快速、操作简单、很容易重复。,Biopsy procedure,Exhaled NO procedure,第四十六页，共六十三页。,Piacentini et. al. JACI 1999,FENO对接触过敏原的哮喘患者气道炎症检测，比肺功能改变更早、更敏感；,FENO是独立的气道炎症检测指标,FENO检测气道炎症比肺功能检查更敏感,第四十七页，共六十三页。,国际上FENO相关文献报道超过1700余篇,* As of November 2007,第四十八页，共六十三页。,ATS/ERS关于FENO测定指南(2005年修订版),第四十九页，共六十三页。,FENO作为哮喘筛选、早期诊断和鉴别诊断的工具,FENO在哮喘患者和健康者间有明显区别，因此可作为为哮喘筛选的工具；,咳嗽变异性哮喘是哮喘的一种，患者的FENO会升高; 慢性咳嗽的患者如果其FENO水平较高,确诊为哮喘或咳嗽变异性哮喘的可能性就比较大,而胃食道反流等疾病FENO值不会升高，应用FENO进行鉴别诊断既特异又敏感；,因FENO能客观的反映气道的炎症，对于无临床病症及肺功能结果正常的患儿，应用FENO检测作为依据,可以确定和治疗这类隐匿性患者。,第五十页，共六十三页。,FENO作为哮喘抗炎治疗反响的早期客观量化指标,哮喘在应用抗炎治疗后FENO水平迅速下降,但使用支气管扩张剂后FENO水平不下降；,FENO是激素抗炎治疗反响最快的指标之一，吸入激素、口服激素及口服白三烯受体拮抗剂均能导致FENO水平下降，持续应用丙酸倍氯米松(Beclomethasone) 500g /d的剂量就会使FENO下降 ,断续应用激素上述情况会重复出现。此种特点可以用来监测对所给予的治疗的临床反响。,第五十一页，共六十三页。,FENO用于哮喘管理,评估哮喘控制水平,预测哮喘的病情恶化：FENO常于其他参数如肺功能和嗜酸粒细胞发生明显改变之前就出现增高，因此可作为哮喘失控的早期警告指标,评估治疗效果：FENO也是一项对激素治疗极为敏感的即刻反响指标，激素雾化治疗后6 小时或于吸入激素治疗后23 天FENO即明显降低，24 周达最大效果,评估治疗依从性,发现激素抵抗性哮喘,第五十二页，共六十三页。,根据FENO调整儿童哮喘激素用量,目的：评估根据FENO滴定激素剂量是否能够改善哮喘控制,方法:,FENO 组 (n 39) ：根据病症和 FENO水平调整激素剂量,病症组 (n 46) ：仅根据病症进行调整。,每3月随访一次，观察1年。,终点指标：激素累计用量,Marille W. et al.Titrating Steroids on Exhaled Nitric Oxide in Children with Asthma :A Randomized Controlled Trial.Am J Respir Crit Care Med 172. 831836, 2005,第五十三页，共六十三页。,FENO30ppb,不管病症积分上下,FENO30ppb,病症14,FENO 30ppb,病症14,病症14,病症 14,第1次,病症 14,第2次,ICS,ICS,ICS,FENO组 n=39,病症组 n=46,第五十四页，共六十三页。,开始 12月 开始 12月,气道反响性,FENO水平,2000,1000,900,800,700,600,500,400,300,200,100,PD20 (ug),42,40,38,36,34,32,30,28,26,24,22,20,FEN Oppb),开始 3月 6月 9月 12月,2.5 vs 1.1 倍倍剂量，,P,0.04,P, 0.02,第五十五页，共六十三页。,根据FENO调整儿童哮喘激素用量,其他指标,严重急性发作 FENO组 8例，病症组18例。,两组病症积分改善无差异。,FEV1 均有改善，两组无差异,两组激素用量无差异。,结论：在儿童哮喘，根据FENO水平调整激素剂量，在不增加激素用量的情况下，可显著改善气道炎症和气道反响性。,第五十六页，共六十三页。,采用FENO测定指导慢性哮喘的治疗,单盲抚慰剂对照试验,97 例哮喘患者在确定最佳答案剂量后继续观察12月,根据 FENO水平35ppb或常规流程升降级调整ICS剂量,主要终点指标：急性发作频率 。,次要终点指标：ICS平均每日用量。,Smith AD，et al. N Eng J Med 2005 ， 352:2163-2173,第五十七页，共六十三页。,结果,FENO组， 46例；控制治疗组，48例。,平均ICS每日用量氟替卡松，FENO组 370 g ，控制治疗组 641 g P=0.003)，减少 270 g ，降低 40 。,急性发作频率：FENO组，0.49 /人/年， 控制治疗组，0.90 /人/年，降低 45.6 。,哮喘其他控制指标、肺功能、口服激素或气道炎症水平诱导痰嗜酸粒细胞计数无差异。,结论： 借助于FENO 测定可以显著减少ICS维持剂量而不影响哮喘控制。,第五十八页，共六十三页。,FENO监测评价,FENO是准确反映哮喘气道炎症的指标,FENO与哮喘患者支气管镜下粘膜活检、诱导痰嗜酸粒细胞计数和气道反响性相关,FENO水平增高与哮喘控制水平降低相关,抗炎治疗后FENO水平以剂量依赖方式降低,FENO测定较诱导痰更易操作、重复性更好，患者接受程度更高,目前已有符合ATS/ERS指南标准的测定仪上市,第五十九页，共六十三页。,一氧化氮呼气测定试验,*,(FENO),测定值 低 正常 偏高 升高# (ppb),儿童 5 5 20 2035 35,(12岁),成人 5 525 2550 50 * Aerocrine:?Guide to Interpretation of FENO Values?.Partly based on “Exhaled Nitric Oxide Measurements:Clinical Application and Interpretation. Thorax. 2006; 61:817-27. 根据AST/ERS指南，呼气流速：50ml/s；不适合吸烟者。 # 假设高出基数值的60%, 判为升高(阳性结果) 。,第六十页，共六十三页。,年,月,日,周,FENO,FEV,1,/,PEF,EOS,NO,2,/NO,3,AHR,气道炎症指标改善速度,第六十一页，共六十三页。,气道炎症监测的价值与局限性,气道炎症与急性发作和复发密切相关,气道炎症指标是哮喘控制指标的必要补充,以炎症测量学为依据是一种新的更合理的治疗策略,目前气道炎症无创测定方法有其局限性，限制其临床广泛应用。,第六十二页，共六十三页。,内容总结,哮喘炎症的非创伤性检测 指标及临床意义。结论： 可作为研究工具，但不可能作为临床常规技术。刘春涛，等.气道反响性监测对哮喘联合治疗方案调整的指导意义.。正常人气道粘膜细胞产生少量NO(一般低于25ppb)。哮喘气道炎症细胞产生大量NO(高出正常人2-5倍)。FENO对接触过敏原的哮喘患者气道炎症检测，比肺功能改变更早、更敏感。FENO作为哮喘筛选、早期诊断和鉴别诊断的工具,第六十三页，共六十三页。,