第21章_抗动脉粥样硬化药

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第二十一章抗动脉粥样硬化药,概 述,Atherosclerosis,（,AS,）是心脑血管病的主要病理基础。,血浆胆固醇和,/,或甘油三酯水平是,AS,发展的关键因素。,动脉粥样硬化是炎性反应,血管内皮损伤，,LDL,沉积。巨噬细胞侵入内皮下摄取脂质（,ox-LDL,），形成泡沫细胞；,血管平滑肌细胞增殖和向内皮迁移，也摄取脂质形成泡沫细胞，逐渐累积形成脂质条纹，持续发展形成动脉粥样硬化斑块,人体内脂蛋白分为：乳糜微粒（,CM,）、,极低密度脂蛋白（,VLDL,）、,低密度脂蛋白（,LDL,）,和高密度脂蛋白（,HDL,）。,高脂血症，主要是血浆中,VLDL、LDL,增多，沉积在血管内皮下，引起,AS,。,HDL,有助于把组织中过多的胆固醇以酯的形式运转出来，有抗,AS,作用。,HDL,降低也是,AS,的危险因素。,高脂血症与,AS,脂蛋白合成部位及功能,CM,：小肠粘膜细胞合成，主要转运外源性,TG,及,Ch,（胆固醇）；,VLDL,：肝细胞合成，主要转运内源性,TG,及,Ch,；,LDL,：由血浆,VLDL,转化而来。转运内源性,Ch,。,HDL,：由肝、肠细胞合成，逆向转运,Ch,。,高脂血症分型,Type,Feature,Main cause,Consequence,Treatment,I,Chylomicrons,h,Lipoproteinlipase,i,TC,h,TG,hhh,little,diet,IIA,LDL,h,LDL receptors,i,T,C,hh,obstructive heart disease,diet,resin,statin,IIB,LDL,VLDL,h,LDL,VLDL receptors,i,T,C,hh,TG,hh,obstructive heart disease,diet,resin,niacin,statin,III,IDL,h,Mutant apoprotein,T,C,hh,TG,hh,vascular and heart diseases,diet,niacin,fibrate,statin,IV,VLDL,h,LDL(,i,),VLDL production,h,or removal,i,TG,hh,obstructive heart disease,diet,niacin,fibrate,statin,V,Chylomicrons and VLDL,h,Chylomicrons&VLDL production,h,or removal,i,T,C,h,TG,hhh,obstructive heart disease,diet,niacin,fibrate,statin,I,II,III,IV,调血脂药,也称抗动脉粥样硬化药，通常：,1.,在组织降低脂蛋白的生成,2.,增加血浆脂蛋白的代谢,3.,增加机体胆固醇的清除,常用调血脂药,一、主要降低,TC,和,LDL,的药物,（一）,HMG-,CoA,还原酶抑制剂,(,他汀类）,他汀类洛伐他汀,(,Lovastatin,),1987,FDA,首先批准上市,辛伐他汀,(,simvastatin,),普伐他汀,(,pravastatin,),氟伐他汀,(,fluvastatin,),阿伐他汀,(,atorvastatin,),西立伐他汀,(,cerivastatin,),【,药理作用及机制,】,1,调血脂作用：,LDL-C,TC,TG,略,HDL-C,。,特点：剂量依赖性，,2,周疗效明显，,4,6,周达高峰，长期应用可维持疗效。,2.,作用机制,竞争性抑制,HMG-,CoA,还原酶,Ch,合成。,代偿性增加,LDL,受体数量及活性,，加速,LDL,的消除,。,3,非调脂作用,改善血管内皮功能,炎性反应,:,血浆,C,反应蛋白,血小板聚集，抗血栓形成,抑制单核细胞,-,巨噬细胞的黏附和分泌功能,稳定斑块,【,临床应用,】,1,高脂蛋白血症：,a,型、,b,和,型；,型,糖尿病和肾病综合征致高,Ch,血症。,2,预防心脑血管急性事件：,用于冠心病一级,和二级预防，明显,发病率和死亡率。,【,不良反应,】,1%,发生肌病综合征，严重者可因,横纹肌溶解,而致急性肾衰，甚至死亡。不宜与贝特类合用（,10%,30%,）。,拜斯亭事件：,2001,年,8,月,8,日，德国拜尔公司宣布停止销售拜,斯亭（西立伐他汀钠），原因是美国有,31,例，其他,国家有,21,例因服用该药导致横纹肌溶解症而死亡。,横纹肌溶解症是指肌细胞受损伤分解，将内容物,释放入血浆，而导致肾脏损害（肾衰）的一种疾病，,临床表现为肌肉痉挛性疼痛、压痛、关节疼痛和疲劳,肌无力等。病人尿色异常（黑色、红色），全身不,适、发热、恶心、呕吐等。,（二）胆汁酸结合树脂,考来烯胺（消胆胺,cholestyramine,）,考来替泊（降胆宁,colestipol,),【,作用,】,在肠道中与胆汁酸结合,食物中,胆固醇的,吸收；,阻滞胆酸在肠道重吸收和利用；,促肝中,Ch,转化为胆汁酸；,TC20%,LDL-C25%,二、主要降低,TG,及,VLDL,的药物,(,一,),苯氧酸类（贝特类）,吉非贝齐,(,gemfibrazil,诺衡,),非诺贝特,(,fenofibrate,力平脂,),苯扎贝特,(,benzafibrate,必降脂,),【,药理作用,】,1.,调血脂：,TG 20%,60%,、,VLDL-C 63%,、,TC 6%,25%,、,LDL-C 26%,HDL-C 10%,30%,2.,抗炎、抗凝血、抗血栓,【,作用机制,】,1.,抑制,脂肪组织分解,减少,脂肪酸进入肝脏,，,合成,TG,和,VLDL.,2.,抑制,ApoB,的合成，减少,VLDL,水平。,3.HDL,的合成,减慢,HDL,的清除,促进,Ch,的逆向转运,【,临床应用,】,、,、,型高脂血症。,苯扎贝特能改善糖代谢,，可用于糖尿病伴高,TG,者。,（二）烟酸类烟酸,(nicotinic acid),作用,大剂量,TG,、,VLDL,达,20%,60%,；,LDL-C,慢,(5,7d),而弱（,10%,25%,）；,HDL 15%,30%,；,Lp(a,),。,【,作用机制,】,1.,降低细胞,cAMP,水平，,脂肪酶活性，脂肪组织中,TG,不易分解出,FFA,，肝脏合成,TG,原料不足,VLDL,合成和释放,LDL,来源。,2.TGHDL,分解代谢,Ch,逆向转运,【,应用,】,广谱，对,、,、,、,型高脂血症均有效。,三、抗氧化剂,ox-LDL,促进,AS,病变发生和发展。,LP(a,),和,VLDL,被氧化可增强其致,AS,作,用。,HDL,被氧化可转化为致,AS,作用。,维生素,C，E,普罗布考,(,probucol,丙丁酚,),【,作用,】,1.,抗氧化：,抑制脂蛋白的氧化修饰，阻止,OX-LDL,形成。,2.,抗,AS,病变,:,阻止,AS,发展,促使,AS,消退,消除,黄色瘤。,用于,各类高,Ch,血症患者,四、,多烯脂肪酸类,多烯脂肪酸类（,Polyenoic,fatty acids),多不饱和脂肪酸类,(Polyunsaturated fatty acids,，,PuFAs,),PuFAs,：,n-3,型 海洋生物油脂中，如,深海鱼油,n-6,型 植物油中，如,月见草油,n-3,型,PuFA,二十碳五烯酸,(,Eicosapentaenoic,acid,EPA),二十二碳六烯酸,(,Docosahexaenoic,acid,DHA)-,亚麻酸,(,-linolenic,acid,，,-LNA,）,【,作用,】,1.,调血脂：,TG,、,VLDL,HDL-C,、,2.,抗血小板聚集，抗血栓、扩血管。,【,应用,】,高,TG,性高脂血症、糖尿病并发高脂血症。,1999,年，,12000,例近期心梗者 用,EPA+DHA,乙酯,850mg/d,，发现,3.5,年后总死亡率,20%,，心血管病死亡率,30%,，猝死率,45%,。并改善预后。,