2022年医学专题—RASS系统药理

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第二十二章,肾素血管紧张素-醛固酮系统药理,一、,肾素血管紧张素-醛固酮系统,及意义（了解）,二、肾素血管紧张素-醛固酮系统,阻断药,1、血管紧张素转化酶抑制剂（,ACEI,）,共性,(gngxng),（掌握）,常用的ACEI（,熟悉）,2、,AT,1,-R阻断剂,作用特点,及应用（掌握）,ACEI,与AT,1,-R阻断剂合用（熟悉）,常用药,（熟悉）,3、醛固酮-R阻断剂（见利尿剂）,第一页，共二十一页。,参与心血管系统功能调节,(tioji),的主要因素,神经调节:交感NS NA,AD,体液调节:,RAAS,BK-PGS,ET NO,AVP EDRF,ANP,第二页，共二十一页。,肾素血管紧张素-醛固酮系统,激肽系统,(Renin-angiotensin-aldosterone system RAAS)(kinin system),血浆 组织,血管紧张素,原(肝)激肽原,肾素(肾)激肽释放,(shfng),酶,血管紧张素,(血浆)缓激肽(BK),心,血管的糜酶,ACE,(肺/血浆),ACE,血管紧张素,(Ang)肾,心,脑,血管分泌 失活,B,2,-R,PLC(+),血管紧 多数,AT,1,-R,少数 AT,2,-R,张素,长期,NOS+胞内钙 IP,3,醛固酮,心+NA 心血管,细胞凋亡 NO,PLA,2,血管+,CA,增生,水钠储留 血管扩张 PGI,2,血压 血压 ,抗心,血管增生,交感张力,(zhngl),肾内压力,Na,+,负反馈,胞内cAMP,ACEI,AT,1,-R,阻断剂,螺内酯,交感张力,(zhngl),肾内压力,Na+,负反馈,胞内cAMP,第三页，共二十一页。,意义:,1、调节心血管系统正常的生理功能，早期可代偿,后期,失代偿。,2、在高血压、心肌肥大、CHF等病理过程中，RAAS亢,进，引起 心肌肥大、血管增生硬化，降低心肌、血,管的顺应性，是此类患者病情恶性发展的重要体液,(ty),因素。,第四页，共二十一页。,血管,(xugun),紧张素转化酶抑制药,(angiotensin converting enzyme inhibitor,ACEI),卡托普利是人类研制成功的第一个血管紧张素转换酶抑制剂，由中美上海施贵宝制药公司生产，1981年正式应用于临床，至今已有20年的历史，在心血管疾病的预防和治疗中发挥了显著,(xinzh),的作用。目前卡托普利已在全世界80多个国家得到广泛使用。现已批准上市的ACEI至少有17种，它们有共同的药理作用，目前已成为治疗高血压、CHF等心血管疾病的重要药物。,第五页，共二十一页。,一、化学结构与分类（了解）ACEI的化学结构和构效关系 ACEI与ACE的Zn,2+,结合,(jih),，抑制其活性。现有药物与Zn,2+,结合的基团有三类：巯基（SH）结合：如卡托普利 羧基（COOH）结合：如依那普利等 磷酸基（POO）结合：如福辛普利,药物与Zn,2+,亲和力及“附加结合点”数目决定药物 作用强度和作用持续时间。,含羧基的ACEI作用强、持久。,活性药与前药：与Zn,2+,结合,(jih),的必须是SH、POO COOH，有些药（依那普利、福辛 普利等）为前体，须在体内转化后才 能起效。,第六页，共二十一页。,二、药理作用 应用,醛固酮减少,(jinsho),血管扩张 NA，CA减少,(jinsho),阻止心血管病理性重构 保护血管内皮细胞 抗AS,作用,(含SH的有抗氧化作用),抗心肌缺血与心肌保护作用,胰岛素增敏作用,高血压,CHF及,心肌梗死,(xn j n s),糖尿病肾病,(shn bn),及其它肾病,血压,缓激肽,堆积,减少Ang 生成,心、血管保护作用,第七页，共二十一页。,三、不良反应：轻微。,首剂低血压（3%）：PO吸收快，F高，宜小量开始。,肾功能损伤：,对肾动脉阻塞/肾动脉硬化,(dngmiynghu),造成的双侧肾病，,用后会加重肾功能损伤，由于,影响Ang对出,球小动脉收缩的作用，降低肾灌注压，导致,滤过率与肾功能降低。,咳嗽（5-20%）：无痰干咳，是被迫停药的主要原因，可,能与肺内缓激肽和PG积聚有关，吸入色甘酸,二钠可缓解，,依那普利,赖诺普利卡托普利福辛普利。,血管神经性水肿：用药1月内出现，多发生在面、口腔、鼻,部与缓激肽增多有关。,5.低血糖：特别是卡托普利增强对胰岛素的敏感性。,醛固酮减少,高血钾:,AngII减少，引起醛固酮减少，,有个体差异，在,肾功能障碍及同时服保钾利尿剂者更多见。,妊娠与哺乳：妊娠中后期可致畸。亲脂性ACEI可经乳汁分泌。,含巯基的卡托普利导致味觉障碍、瘙痒性丘疹、白细胞缺乏等,Ang减少,(jinsho),缓激肽增多,(zn du),第八页，共二十一页。,卡托普利（captopril):第一个用于临床的ACEI,1、PO吸收快，F为75%，易受食物影响，宜餐前服用。,2、含-SH，起效快，药后1h达峰值，降压效果与RAAS的状,态有关，肾素水平,(shupng),高的/低盐饮食/服利尿药者，降压,持续8-12h；可清除自由基，保护缺血心肌。,3、可用于高血压、CHF、心肌梗死、,糖尿病肾病,（FDA批,准唯一用于此病的ACEI）,4、毒性小，耐受性好。,第九页，共二十一页。,依那普利（enalapril):,1、口服易吸收，不受食物影响。,2、在体内需转化,(zhunhu),，,起效慢,（药后4-6h达峰值），,维,持时间长,（24h），,作用强,（ACE抑制作用是卡托,普利10倍)。,3、可用于高血压、CHF。,4、,毒性小,，对血糖和脂质代谢影响小，因不含-SH，,味觉障碍、瘙痒性丘疹、白细胞缺乏等少见。,第十页，共二十一页。,赖诺普利（lisinopril):,1、口服吸收30%，不受食物影响。,2、含-COOH，可直接起效，,作用及维持,(wich),时间比依那,普利稍强。,3、应用及不良反应同依那普利。,第十一页，共二十一页。,福辛普利（fosinopril):,1、口服吸收36%，属前药，需转化,(zhunhu),起效。,2、,亲脂性高,，对心脑作用强而持久，对肾作用弱而短,3、经,肝肾双通道排泄,，在肝/肾功能减退者，不需减,量，较少引起蓄积中毒。,4、应用及不良反应同依那普利,。,第十二页，共二十一页。,血管紧张素受体（AT,1,受体）拮抗药，作用更为专一。代表药物：氯沙坦、缬沙坦、伊白沙坦等。特点及应用,1、直接阻断AngII 与受体的结合。,（1）拮抗ACE及糜酶旁路,(pn l),产生的AngII，阻断作用更完全（2）拮抗AngII的促生长作用（3）反馈性肾素增加，激活,AT,2,受体，进而激活缓激,肽-NO途径，舒张血管，降低血压。,2、用途似ACEI。,3、不产生咳嗽，无胰岛素增敏作用。,第十三页，共二十一页。,AT,1,受体拮抗药与ACEI比较及合用问题：,1、AT,1,受体拮抗药不抑制ACE，不产生,缓激肽增多,（,不引起的咳嗽，无胰岛素增敏作用和降低血浆纤维,蛋白原的作用）。,在不能耐受ACEI的咳嗽病人，可改用AT,1,受体拮抗药。,2、拮抗ACE及糜酶旁路产生的AngII，,阻断作用更完全,。,3、但,缺乏对心血管保护作用,。,ACEI作用特点刚好相反，两药合用疗效相加，不良,反应,(fnyng),未见增加，有一定使用前景。,第十四页，共二十一页。,氯沙坦（losartan),1、PO吸收，F为33%，14%可代谢为EXP3174，活性比,氯沙坦强10-40倍。,2、高度,(god),选择性阻断AT1受体，对肾血流影响同ACEI，,对高血压、糖尿病合并肾功不全者有保护作用；促进,尿酸排泄，对合用利尿药者有利；长期用能逆转左室,肥厚和血管增生。,3、可用于高血压、CHF。,4、不产生咳嗽，血管神经性水肿，无胰岛素增敏作用，,对血脂及血糖影响小。,第十五页，共二十一页。,AngII（血浆；组织中自、旁分泌及细胞内分泌AngII）促生长作用：,1、直接促生长作用：增加胞内DNA及RNA的含量及代谢转换；增加胞内,蛋白质合成，导致心肌肥厚。,2、快速诱导心肌血管平滑肌细胞中原癌基因（c-myc、c-fos、c-jun）的表,达，促进了细胞生长、增殖，对重构肥厚起了主要介导作用。,血浆 AngII 组织,AT,1,-R,（心、血管）,磷脂酶（PLC）酪氨酸蛋白激酶（PTK）丝裂原激活,(j hu),的蛋白激酶（MSPK）,IP3，DAG 介导核内转录因子激活 核蛋白磷酸化,胞内Ca2+RNA多聚酶II磷酸化,c-myc、c-fos激活 调节细胞周期中重要基因,促进细胞生长,第十六页，共二十一页。,保护血管,(xugun),内皮细胞与抗AS作用,逆转高血压、心衰、AS引起的内皮细胞损伤，恢复 内皮细胞依赖性的血管舒张作用。含-SH的ACEI可清除氧自由基，抗,脂质过氧化作 用,，产生抗AS作用，,第十七页，共二十一页。,高血压:降压的一线药.,对伴有糖尿病及胰岛素抵抗、左室肥厚、心衰、,急性心肌梗死、肾病的高血压,首选,(shu xun),。,轻中度高血压(单用),合用利尿药增效,比单纯加,量更有效.,重症/顽固性高血压，合用利尿药/-R阻断剂。,长期用药可明显改善患者的生活质量且无耐受,性，停药不反跳。,第十八页，共二十一页。,充血性心衰及心肌梗死：,阻断心衰患者RAAS亢进的恶性循环，在,降低病死率，提高生活质量,方面比其它舒血管药及强心药好，为近代治疗心衰的一大进步。,有抗心肌缺血及心肌保护作用,(zuyng),，能降低心肌梗死并发心衰的,病死率,，能改善血流动力学和器官灌流。,第十九页，共二十一页。,糖尿病肾病及其它肾病：,有舒张肾出球小动脉+缓激肽作用，使囊内压降低,对糖尿病肾病有改善；,对由高血压、肾小球肾病、间质性肾炎（多,囊肾除外)等引起的肾功能障碍,(zhng i),有一定疗效,能减轻蛋白尿；,对肾动脉阻塞/肾动脉硬化造成的双侧肾病，,用后会加重肾功能损伤。,第二十页，共二十一页。,内容,(nirng),总结,第二十二章 肾素血管紧张,(jnzhng),素-醛固酮系统药理。血管紧张,(jnzhng),素受体（AT1受体）拮抗药，作用更为专一。1、AT1受体拮抗药不抑制ACE，不产生缓激肽增多（。轻中度高血压(单用),合用利尿药增效,比单纯加。重症/顽固性高血压，合用利尿药/-R阻断剂。糖尿病肾病及其它肾病：。用后会加重肾功能损伤,第二十一页，共二十一页。,