肺癌化疗的规范性治疗

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,肺癌化疗的规范性治疗,肺 癌,发病率在大多数国家明显,，发达国家男性恶性肿瘤首位，女性为第,2,、,3,位。,我国近,30,年发病率亦明显，尤其在大城市和工矿区，在城市占男性恶性肿瘤死亡,38.08%,、女性,16.16%,，均居首位。,从我国分布来看，上海、北京、东北和沿海几个大城市死亡率最高，云南有二个高发区宣威和个旧。,肺 癌,NSCLC,80%,，腺,/,鳞癌比例，,III/IV,期,65%,占恶性肿瘤死亡人数,1/3,死亡人数较乳腺癌、前列腺癌和结肠癌的总和还多,80%-90%,的肺癌病人最终死于肺癌,小 细 胞 肺 癌,小细胞肺癌,(SCLC),SCLC,约占肺癌,20-25%,通常与吸烟有关。,生物学特性恶性程度高，确诊时大多为,III/IV,期，胜床上分局限期和广泛期，仅少数周围型早期患者可手术治疗。,局限期首选化、放疗综合治疗，效果好者选择性的辅以手术。广泛期首选化疗，效果好者选择性放疗。,小细胞肺癌,(SCLC),最大的特点是早期运处广泛转移，确诊时,70-90%,病人已有临床或亚临床淋巴,M,或血行,M,。,不治疗,MST,仅为,6-8W,，在诊断时尚未转移的小部分病人不治疗,MST,为,12-15W,。,对化、放疗敏感，近期疗效好但治愈率低，,90%,以上小细胞肺癌患者治疗后复发急需新药物及治疗方法。,小细胞肺癌的治疗结果,局限期,RR 65%90%(CR45%75%),MST 1016M,5,年生存率,18%,广泛期,RR 70%85%(CR20%30%),MST 612M,5,年生存率,1%2%,小细胞肺癌的治疗：局限期,联合化疗,(,适当增大剂量,),EP,依托泊苷,+,顺铂,CDE,环磷酰氨,+,阿霉素,+,依托泊苷,46,个周朝,增加疗程无明显临床意义,放射治疗,减少局部复发率有可能提高,5%,的生存率,可能增高治疗相关的死亡率,早期治疗及合并化疗更有效,小细胞肺癌的治疗：广泛期,联合化疗,(46),周期,EP/EC,：依托泊苷,+,顺铂或卡铂,CAO,：环磷酰氨,+,阿霉素,+,长春新硷,放疗,减少局部复发率,未提高生存率,小细胞肺癌有效的药物,单药有效率在,30%,以上,CTX IFO HN2 ADM MTX VCR,VP-16 CBP DDP HMM TAXENS,TPT CPT-11,单药有效率在,30%,以下或有待证实,BCNU CCNU We-CCNU PCB,VDS ACNU,国内,SCLC,综合治疗的结果,年代 化疗方案 例数 生存率,19751981 COPP 157 7%(5,年,),19831988 COME 428 19%(5,年,),19891992 CE-CAP 198 24%(3,年,),SCLC,有效的化疗方案,COME,CTX 800mg-1200mg iv d1,、,8,VCR 1-2mg iv d1,、,8,MTX 10-20mg iv or im d3,、,5,、,10,、,12,VP-16 100mg iv d37,3,周为,1,周期，,23,周期为一疗程,CAO,CTX 1000mg/m,2,iv d1,ADM 45mg/m,2,iv d1,VCR 2mg iv d1,3,周为,1,周期，,23,周期为一疗程,SCLC,有效的化疗方案,EP,VP-16 100mg/m,2,iv d13,DDP 25mg/m,2,iv d13,3,周为,1,周期，,23,周期为一疗程,CE,CBP 300mg/m,2,iv d1,VP-16 100mg/m,2,iv d37,4,周为,1,周期，,23,周期为一疗程,CODE,DDP 25mg/m,2,/w iv w19,VCR 1mg/w iv W1,、,2,、,4,、,6,、,8,ADM 40mg/m,2,/w iv d1 W1,、,3,、,5,、,7,、,9,VP-16 80mg/m,2,/w iv W1,、,3,、,5,、,7,、,9,80mg/m,2,/w po d2,、,3 W1,、,3,、,5,、,7,、,9,9,周为一疗程,SCLC,的治疗现状,DDP+VP-16,或,CTX+ADM+VCR,的缓解率可高达,90%,80%90%,病人在完成治疗的数月后复发,急需二线治疗,由于耐药性产生，一般二线治疗的效果很差,SCLC,治疗的新选择,1996,年,Topotecan(TPT),的疗效首次在一线治疗失败的晚期卵巢癌病人中得到验证,1998,年,11,月，美国,FDA,批准,TPT,用于治疗一线化疗失败的,SCLC,，为,SCLC,的治疗开辟了新的途径,TPT,的作用机制,拓扑异构酶,I(Topo-I),抑制剂,Topo-I,在,DNA,复制过程中使,DNA,单链断裂,TPT,阻止,Topo-I,修复断裂的,DNA,DNA,在继续复制的过程中，,TPT,与,Topo-I,结合,DNA,使其不能完成复制,DNA,损害导致细胞死亡,TPT,的药代动力学,TPT,在血浆中迅速水解，具有活性的闭环型,(,内酯,),与无活性的开环型动态平衡,清除率与剂量无关,蛋白结合率约,35%,20%60%,肾排泄,未发现有活性的代谢产物,个体差异较大,可透过血脑屏障，脑脊液为血浆浓度,1/3,肝肾损害对,TPT,药代动力学的影响,与肾功能相关的清除率,MTD=1.5mg/m2 for CrCI 40-59ml/min,MTD=0.75mg/m2 for CrCI 20-39ml/min,高胆红素血症在研究剂量下不影响药代动力学,丙磺舒降低,TPT,的清除率，药物半衰朝廷长,TPT,与其它药联合用药顺序,先,DDP,后,TPT,，肾小管亚临床毒性可增加骨髓毒性,先,VP16,后,TPT,，可有协同作用,先,TPT,后,G-CSF(,先,G-CSF,或同时注射可增强,TPT,骨髓抑制,2-3,倍,),苯妥英钠可增加,TPT,的清除影响疗效,丙磺舒可降低,TPT,清除要注意剂量,TPT,单药与,CAO,联合化疗比较,大量临床资料显示,TPT,单药与,CTX+ADM+VCR,三药联 合,化疗在二线治疗复发性,SCLC,具有同样,的疗效和安全性,TPT,与,CAO,化疗方案,TPT,TPT 1.5mg/m2 30,分钟静脉滴注,连续,5,天,21,天一个周期,CAO,CTX 1000mg/m2 IV DI,ADM 45mg/m2 IV D1,VCR 2mg IV D1,21,天一周期,TPT,与,CAO,比较,TPT CAO,病例数,107 104,完全缓解,0 1.0%,部分缓解,24.3%17.3%,疾病稳定,19.6%11.5%,疾病恶化,45.8%52.9%,CR+PR 24.3%18.3%P=0.257,TPT,与,CAO,比较,TPT CAO,N=107 N=104,中位时间,缓解朝,(W)14.1 14.6,进展时间,(W)13.3 12.1,生存时间,(W)24.7 22.0,P=NS,TPT,与,CAO,比较,TPT,与,CAO,比较，,TPT,能明显的改善与疾病相关的四种临床症状,呼吸困难,疲乏,声音嘶哑,每日活动受限,TPT,与,CAO,毒性比较,TPT,在,38%,的疗程中出现,IV,度中性粒细胞减少症，而,CAO,组的发生率为,51%,，没有统计学差异,TPT,组易出现贫血和血小板减少症,CAO,组更多见非血液学毒性,(,恶心、呕吐、尤其是神经毒性,),，并需减量,TPT,治疗复发,SCLC,研究者 病例,CR PR CR+PR MST,Ardizzoni 45 6 11 17(37.8%)6.9M,Perez-soler 32 3 3 6(11%)20.0W,Eckhardt 36 3 4 7(19%)26.6W,SCHILLER 107 0 26 26(24.3%)24.7W,von Pawel 57 1 7 8(14%)25.7W,TPT II,期临床试验,(EORTC),300,例复发,SCLC,分为敏感病人,(,一线化疗后,3,个月以上复发,),和耐药病人,(,一线化疗中恶化或化疗后,3,个月内复发,),总,RR22%,敏感组,38%(6,例,CR),耐药组,6.4%(,病情恶化多,),两组显著性差异,SD,中耐药组,40%,，敏感组,31%,RT7.6,月，缓解病人的,MST12.5,月，敏感组,MST6.9,月，耐药组,MST4.7,月,P=0.0027,TPT II,期临床试验,(RORTC),TPT,耐受性较好,中性粒细胞减少非累积性,敏感和耐药组的副作用发生率相似,IV,度血液学副作用的中位持续时间为,7,天或更短,非血液学毒性轻微，严重胃肠道反应少见，不需常规预防性给药。,TPT,单药治疗,SCLC,的疗效,治疗 剂量 病例,CR PR CR+PR,(mg/m,2,)(n)(,例,)(,例,)(%),二线,1.5 74 3 5 10.8,二线,1.5 92 7 13 21.7,二线,1.5 98 1 8 9.2,二线,1.5 28 0 3 10.7,二线,1.5 107 0 26 24.3,二线,1.2,*,45 1 6 15.6,一线,2.0 48 0 19 39.6,一线,1.2*44 2 20 50.0,*,中华肿瘤杂志,2001,Vol23,No.2:155-158,TPT,的,III/IV,度血液学毒性,血液学毒性 病例数,(141),百分率 周期数,(286),百分率,白细胞减少,127 227,III,度,49 34.7 62 21.6,IV,度,6 4.2 8 2.7,N,减少,115 199,III,度,50 35.4 70 20.4,IV,度,11 7.8 11 3.8,血小板减少,63 85,III,度,13 9.2 15 5.2,IV,度,5 3.8 6 2.0,Hb,减少,76 113,III,度,8 5.6 12 4.1,IV,度,8 5.6 8 2.7,*,中华肿瘤杂志,2001,Vol23,No.2:155-158,TPT,在,10%,以上患者出现的非血液学毒性,毒性反应 例数,(141)WHO,毒性分级,I+II III+IV IIV,例数,%,例数,%,例数,%,恶心呕吐,80 56.5 9 6.3 89 63.1,厌食,75 53.1 8 5.6 83 58.8,疲劳,54 38.2 11 7.7 65 46.0,乏力,45 31.8 10 7.0 55 39.0,脱发,28 19.7 1 0.7 29 20.5,腹泻,16 11.2 4 2.8 20 14.1,疼痛,15 10.6 2 1.4 17 12.0,*,中华肿瘤杂志,2001,Vol23,No.2,155158,TPT,总结,I,期临床试验复发,SCLC,患者,PR,达,8,个月,II,期临床试验初治,SCLC,有效率,39%,，平均生存期,10,个月,TPT,是,SCLC,一线和二线有效的药物,对脑转移有效，,63%,有,N,系统症状缓解,轻度肾功能损害及肝功能不全病人不必调整剂量,TPT,总结,TPT,单药与,CAO,联合化疗疗效相似,TPT,对疾病相关症状缓解显著,中性粒细胞减少是主要限制剂量毒性，但非累积性，通过剂量调整和,G-CSF,治疗可控制，一般,1,周可恢复,非血液学毒性轻微可控制,TPT,一线治疗,TPT,一线治疗广泛期,SCLC,TPT 2.0mg/m2,静脉滴注,30,分钟,连续,5,天,48,例,PR19,例,RR39%,1,年生存率,39%,联合,?,TPT,对,SCLC,的中枢神经系统,M,在,5,个,TPT,的,II,期临床试验中有,2,个试验的患者有中枢神经系统转移,Depierre,试验,5/9,获得缓解,EORTC,试验,4/11,获得缓解,TPT+,其它联合,TPT+DDP+Paclitaxel,TPT+CTX,有效率,29%,TPT+CBP+Pac