《多步骤有机合成》PPT课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,多步骤有机合成专题Multistep Syntheses,逆向合成法,是有机合成路线设计最简单、最基本的方法，有时也叫做反合成法（ antisynthesis）。其特点是先剖析目标分子(target molecule,TM,)的结构，从目标分子开始，逆推至中间物，逐步倒推至原料即起始物(starting material,SM,)。即从“复杂”的TM出发，逐步“后退”，“简化”到原料分子SM。而合成路线时，则从SM开始，逐步前进，最后得到TM，,重要的条件要注明,，如反应的温度、压力、催化剂、重要的溶剂等。,目标物的合成中要解决以下几个主要问题：,（1）,如何构建目标化合物的碳架结构；,（2）如何引入目标化合物中的官能团；,（3）如何达到高选择性合成（立体选择性合成）；,对于多官能团等复杂化合物的合成，为避免不必要的副反应的发生，需要先保护某些官能团，之后再去保护。,“拆”是为了合成时的“连”，“拆”是手段，“合”是目的。因此，要学“拆”，必须先学“合”，能“合”才能“拆”。即积累的有机合成反应愈多，拆开各种结构的本领就愈大。,重新划分有机反应：,（1）碳碳键的形成和断裂；,（2）官能团的引入、转化和消除；,（3） 官能团的保护和去保护。,多步骤有机合成Multistep Syntheses,1、有机金属试剂：,RLi，RMgX，R,2,CuLi,与RX反应：,合成烃类化合物（增长碳链）,RMgX + RX,常使用活泼RX，如苄基型、烯丙型,R,2,CuLi + RX,可以使用乙烯型RX，反应中构型保持,炔基负离子,与RX反应也是得到增长碳链的炔烃的好方法,一、碳-碳键形成的反应,1、有机金属试剂：,RLi, RMgX, R,2,CuLi , R,2,Cd,炔基负离子,NaCN,与羰基化合物反应,：合成增长碳链的醇,可以得到1,0,，2,0,，3,0,醇,可以使用醛酮、酯、酰卤、环氧化合物、,CO,2,等,RLi，RMgX，R,2,CuLi与,-不饱和酮反应的特点不同，产物不同,2、芳香烃的F-C反应,F-C烷基化反应存在重排副反应,F-C酰基化反应引入羰基，再还原成亚甲基是有效的替换方法,Blanc氯甲基化反应,甲酰化反应: Gatermann-Koch反应； Vilsmeier甲酰化反应；Reimer-Tiemann反应,3、缩合反应,关于活性,a,-H、活性亚甲基的反应,可以得到：,1,3-二氧化化合物：,-羟基酮，,，,-不饱和酮,1,5-二氧化化合物： 1,5-二酮（Michael加成）,1,2-二氧化化合物：,a,-羟基酮（苯偶姻反应）,1,4-，1,6-二氧化化合物：？,重要的缩合反应:,羟醛缩合；安息香缩合；酮醇缩合（酯的双分子还原；偶姻缩合）；Mannich反应；Claisen缩合；,Reformatsky反应；,Robinson增环反应（ Michael加成,）,；Perkin反应；Knoevenagel反应；Darzen反应；-二羰基化合物的烃化、酰化以及在有机合成中的应用,其他反应：,Michael加成；酮的双分子还原（ pinacol的合成）；Arndt-Eistert反应（Wolff重排）；芳基重氮盐的偶联反应；醛酮的还原胺化 ；Wittig反应；,Wittig-Horner 反应（Horner-Emmons反应） ；,Claisen重排,4、建环反应,环加成(Diels-Alder反应)；电环化反应；烯烃与碳烯加成；烯烃的环氧化；双官能团化合物的分子内反应成环；扩环重排和缩环重排。,5、开环反应,环加成和电环化反应的逆反应；6元环的氧化（环己烯、环己醇、环己酮）；小环的开环加成,二、碳链缩短的方法,不饱和烃和芳烃的氧化（KMnO,4,/O,3,）；,卤仿反应；,脱羧反应；,Hofmann重排反应。,三、官能团的引入、转化与除去,1. 官能团的引入：,(1)芳环：,亲电取代；侧链的部分氧化和彻底氧化,(2)饱和碳原子上的卤代反应：,叔氢，烯、炔、芳烃、醛酮、羧酸及其衍生物的-H均可被取代,1. 官能团的转化：,(1) 氧化程度相同的官能团的相互转化：,饱和碳（卤代烃、醇）的亲核取代；芳环的亲核取代（卤代苯邻对位有硝基）；芳基重氮盐的取代反应,(2)氧化程度不同的官能团的相互转换：,可以通过氧化还原反应实现,（3）羧酸及其衍生物的相互转换,（4）碳碳重键的加成；-消去反应,官能团的引入：,官能团的转化：,官能团的引入与转化,官能团的转化：,官能团的引入与转化,官能团的转化：,官能团的引入与转化,属于碳-碳键形成反应,官能团的除去,碳碳重键的催化加氢,格式试剂的遇水分解,卤代烃、羧酸酯或磺酸酯的还原,醛酮羰基的还原,芳基磺酸的去磺基,芳基重氮盐的去重氮基,四、官能团的保护和去保护,1. 羰基保护,2. 羟基的保护,醇、酚易氧化，易烷化成醚，易酰化成酯，可通过转化成醚、混合型缩醛、酯进行保护。,（1）转化成醚,选用Ph,3,CCl成醚（选择性保护1醇-OH ）,（2）转化成四氢吡喃醚,（混合型缩醛）,H,2,O / H,+,ROH + HO(CH,2,),4,CHO,四氢吡喃醚是缩醛结构，在碱、还原剂及格式试剂存在时是稳定的，但在稀酸催化下易于水解，是醇羟基的良好保护基团。,3. 氨基的保护,氨基易氧化、酰化和烃化，可通过转变成酰胺（氨基甲酸酯、磺酰胺、酰亚胺）进行保护，如：,一般酰化剂制得的酰胺比较稳定，除去保护基需要使用强碱或强酸并加热，这样的条件对许多化合物（如多肽、核苷酸等）的合成并不合适。因此，,苄氧羰基和叔丁氧羰基是氨基的常用保护基。,苄氧羰基可以通过催化氢解（H,2,/Pd)的方法除去，副产物是甲苯和二氧化碳；叔丁氧羰基保护基可以用无水酸（如三氟乙酸）在室温下处理除去，副产物是异丁烯和二氧化碳。,4. 羧基的保护,一般转化成酯进行保护,叔丁酯在温和的酸性条件下即可水解，因此应用更广。,（1） 官能团的引入与转化；,（2） 碳碳键的形成；,（3） 官能团的保护和去保护。,羟基的保护,氨基的保护,羧基的保护,（1） 官能团的引入与转化；,（2） 碳碳键的形成；,（3） 官能团的保护和去保护。,羟基的保护,氨基的保护,羧基的保护,选择性地保护1,0,羟基,（1） 官能团的引入与转化；,（2） 碳碳键的形成；,（3） 官能团的保护和去保护。,羟基的保护,氨基的保护,羧基的保护,（1） 官能团的引入与转化；,（2） 碳碳键的形成；,（3） 官能团的保护和去保护。,羟基的保护,氨基的保护,羧基的保护,S,N,2反应的Walden构型转换、,E2消去反应中的反式共平面消去,烯烃顺式加氢、与硼烷的顺式加成,烯烃与溴的反式加成,羰基亲核加成的Cram规则,环加成和电环化的立体化学专一性,碳正离子重排中的反式迁移,Beckmann重排反应中的反式基团迁移,有机合成中的立体问题,线型合成,合成策略,合成步骤,每步产率,90%,75%,50%,1,90,75,50,2,81,56,25,3,73,42,12,4,66,32,6,5,53,18,3,6,48,13,1.5,线型合成策略：,收敛型合成策略：,合成策略,逆向合成法是有机合成路线设计最简单、最基本的方,法，有时也叫做反合成法,（ antisynthesis）。其特点是,先剖析目标分子,(target molecule,TM,),的结构,，从目标分子开始，,逆推至中间物,，逐步,倒推至,原料,，最后的原料即起始物,(starting material,SM,),。即从“复杂”的TM出发，逐步“后退”，“简化”到原料分子SM。而合成路线则从SM开始，逐步前进，最后得到TM。,表示逆合成时，用符号,表示合成步骤时，每步常用箭头,准确运用拆开法是解决复杂分子合成问题的关键。,逆合成法（,Retrosynthesis）,从头,完成反应式,，,重要的条件,要,注明,，如反应的,温度,、,压力,、,催化剂,、,溶剂,等。,对,目标分子A,，可能的,中间物,（,B,、,C,、,D,、,E,）或,起始原料,（,F,、,G,O,、,P,）。,A,目标分子（T.M.）,B C D E,F G,H I,J K L,M N O P,“合成树”,“拆”是为了合成时的“连”，“拆”是手段，“合”是目的。因此，,要学“拆”，必须先学“合”，能“合”才能“拆”。,即掌握的合成反应愈多，拆开各种结构的本领就愈大。而在学习合成时应注重抓住反应的基本特征，即反应前后分子结构的变化。,要找到,最佳,的,割切方法,，可根据如下,原则,割切：, 最大程度简化,b,a,从a 处分割：,C CH,3,CH,3,OH,a,C CH,3,+ CH,3,MgBr,O,=,CH-CH,3,OH,-MgBr,+ CH,3,-CHO,从b 处分割：,C CH,3,CH,3,OH,b,-MgBr,+ CH,3,-C-CH,3,O,=,如：合成,C CH,3,CH,3,OH,二甲基环戊基甲醇,目标分子拆开的一般方法:, 从反应活性来考虑,如：合成,C,=,O,O,O,b,a,从a 处分割：,C,=,O,O,O,a,从b 处分割,：,C,=,O,O,O,b,C-CH,2,Br +,=,O,O,O,O,=,Br-C-CH,2,O,O,+,CH,2,COOH,CH,2,CN,CH,2,Br,+ NaCN,Br-C-CH,2,O,=,O,O,CH,2,I,I,HO,HO,+,.,.,酰卤反应活性大于卤代烃，且环上电子云密度高，有利于酰基化反应。, 考虑问题要全面,如：合成,-O-CH,2,CH,2,CH,2,CH=CH,2,a,b,+ NaOCH,2,CH,2,CH,2,CH=CH,2,X,从a 处分割,：,O-CH,2,CH,2,CH,2,CH=CH,2,a,+ BrCH,2,CH,2,CH,2,CH=CH,2,ONa,+ BrMgCH,2,CH=CH,2,C,H,2,C,H,2,O,HO-CH,2,CH,2,CH,2,CH=CH,2,O-CH,2,CH,2,CH,2,CH=CH,2,从b 处分割,：,b, 要在倒推的“适当阶段”将分子拆开,。,如：合成,CH,3,-CH-CH,2,-CH,2,OH,OH,CH,3,CHO + CH,3,CHO,CH,3,-CH-CH,2,-CH,2,OH,OH,CH,3,-CH-CH,2,-CHO,OH,判别一个合成路线的优劣及可行性,1、反应步骤尽可能少；,2、每一步的产率尽可能高；,3、反应条件尽可能温和，易于达到；,4、中间产物和最终产物的分离纯化容易进行；,5、起始原料、试剂尽可能廉价易得，反应时间尽可能少。,6、新理念：绿色、原子经济效率等,实例分析1：,橙花酮,TM1,显然途径,B,更优,实例分析2：,实例分析2：,实例分析2：醇的逆合成分析,实例分析2：,最佳合成路线是,B,实例分析3： 醇的逆合成分析,以下两条合成路线都具有合理的机理，但以选择路线,为宜。,TM3,切断,实例分析4： 醇的逆合成分析,该,方法适用于一般炔醇的合成,TM4,因为,实例分析5： 醇合成中的控制问题举例,实例分析6： 醇的衍生物逆合成分析,懂得使用合适的起始原料也是十分关键的。,实例分析7：醇的衍生物逆合成分析,可见，醇在合成中处于一个中心地位。,实例分析8：醇的衍生物逆合成分析,TM8,实例分析8：双键的形成,TM 8,实例分析9：烯烃的逆合成分析,利用炔烃达到,双键构型的控制,活化基团,实例分析10：烯烃的逆合成分析,问题在于羰基存在下,炔基负离子的形成有困难,需要使用保护方法,实例分析10：烯烃的逆合成分析,TM10,的合成路线如下：,实例分析11：烯烃的逆合成分析,最佳合成路线,实例分析12：烯烃的逆合成分析,具体合成路线如下：,实例分析13：羧酸的逆合成分析,D-A,反应是形成六元环,的重要方法,实例分析14： 羧酸衍生物的逆合成分析,实例分析15：烷烃的逆合成分析,对于烷烃的合成，尝试增加双键是个不错的选择,，,需要把握分支点,实例分析： 1，3-位氧化了的碳架,-羟基羰基化合物,，,-不饱和羰基化合物,-二羰基化合物,实例分析18： 1，3-位氧化了的碳架,-羟基羰基化合物,1,，,2-,氧化了的碳架切断得到不合逻辑的片段,实例分析19： 1，3-位氧化了的碳架,，,-不饱和羰基化合物,无,-氢的醛,具有,-氢的羰基酸,以上主要利用Aldol反应和Aldol缩合,实例分析： 1，3-位氧化了的碳架,-二羰基化合物,利用酯缩合、酮酯缩合、,-二羰基化合物的烷基化反应等,该路线更优,实例分析： 1，3-位氧化了的碳架,-二羰基化合物,利用酯缩合、酮酯缩合、,-二羰基化合物的烷基化反应等,芳基卤代物进行亲核取代反应需要特殊的条件,实例分析： 1，3-位氧化了的碳架,-二羰基化合物,利用酯缩合、酮酯缩合、,-二羰基化合物的烷基化反应等,实例分析： 1，3-位氧化了的碳架,a,-氢活性更高,合成中需要控制，使用Reformatsky反应是合适的,实例分析： 1，3-位氧化了的碳架,TM24,的商品生产按以下合成路线进行：,扩瞳剂,实例分析：1，5-位氧化了的碳架,选择,a,或,b,视具体目标物的结构特点而定，,有时这种选择是容易的。,实例分析：1，5-位氧化了的碳架,TM25,和,TM26,共同的特征是结构中具有,合适的,活化基团，有助于切断点的选择,实例分析：1，5-位氧化了的碳架,在适当的时候可以考虑引入活化基团,实例分析：1，5-位氧化了的碳架,有时可以使用Mannich反应,实例分析：1，2-位氧化了的碳架,安息香缩合是首选反应,从,烯烃出发是合适的途径,还有酮的双分子还原偶联,氰根离子对羰基化合物的加成,实例分析：1，4-位氧化了的碳架,B,片段是一个极性反转的酮，常使用,a,-,卤代酮,并且常使用烯胺作为,A,片段的替代物,实例分析29：1，4-位氧化了的碳架,但是在碱性条件下，酮和,a,-,卤代酮会发生,Darzens,反应，产物将是,，,-,环氧酯,实例分析29：1，4-位氧化了的碳架,TM29,的实际合成路线如下：,实例分析：1，6-位氧化了的碳架,可以,转化为环己烯类,化合物进行逆合成设计,实例分析32：茉莉酮,实例分析32：茉莉酮,实际生产的合成路线,实例分析33：,巧妙运用重排,例一：用三个或三个碳以下的有机原料和适当的无机,试剂合成：,逆合成分析：,有机化合物合成实例,合成路线：,例二：用四个或四个碳以下的有机原料和适当的无机,试剂合成：,逆合成分析：,合成路线：,无水醚,例三：用三个或三个碳以下的有机原料和适当的无机,试剂合成：,逆合成分析：,合成路线：,例四 用环己烯和二个碳的简单有机原料合成下列化合物：,逆合成分析：,合成路线:,2 H,2,O,1,例五 用苯，苯甲酸和五个碳以下的简单有机原料合成：,逆合成分析：,合成路线:,例六 用不超过五个碳的简单有机原料合成下列化合物：,逆合成分析：,合成路线：,