常用雾化吸入药物的药理介绍ppt参考文件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,雾化吸入疗法在呼吸疾病中的应用专家共识,单击此处编辑母版标题样式,编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,主要内容,常用雾化吸入药物的药理学特性和安全性,非雾化剂型的使用原则,1,常用雾化吸入药物种类,支气管舒张剂,短效选择性,2,受体激动剂（,SABA,），包括特布他林和沙丁胺醇,短效胆碱受体拮抗剂（,SAMA,），包括异丙托溴铵,吸入性,糖皮质激素,（,inhaled corticosteroid,，,ICS,）,气,道局部抗炎药物,，国内已上市雾化剂型,ICS,包括布地奈德（,BUD,）和二丙酸倍氯米松（,BDP,）,祛痰药,包括,N-,乙酰半胱胺酸和盐酸氨溴索，但盐酸氨溴索雾化剂型国内尚未上市,抗菌药物,我国目前尚无专供雾化吸入的抗菌药物制剂，不推荐以静脉制剂代替雾化制剂使用,雾化吸入药物,中华医学会呼吸病学分会,雾化吸入疗法在呼吸疾病中的应用专家共识,制定委员会,.,中华医学杂志,.2016,96(34):2696-2708.,2,ICS,是目前最强的气道局部抗炎药物，,可通过经典途径和非经典途径发挥作用,细胞外,细胞质,ICS,延迟反应（基因,/,经典途径）,快速反应（非基因,/,非经典途径）,蛋白质合成,E,C,mGR,Hsp90,D,cGR,mRNA,DNA,A,B,NF-,B,AP-1,细胞核,G.Horvath et al.Eur Respir J 2006;27:172187,cGR,：胞浆糖皮质激素受体,mGR,：膜糖皮质激素受体,LBD,：配体结合域,DBD,：,DNA,结合域,Hsp90,：热休克蛋白,90,RE,：反应元件,NF-,B,：核因子,-,B,AP-1,：激活蛋白,-1,ICS,与胞质受体结合，并转运进入细胞核后影响核酸转录而发挥抗炎作用,需数小时起效,ICS,与膜受体结合，数分钟内生效。,高剂量,ICS,可有效启动数量少、亲和力弱的膜受体快速通道。,3,局部抗炎作用,全身不良反应,全身反应小：,口服生物利用度低,系统清除率高,/,半衰期短,组织分布容积小,理想的 ICS：疗效和安全性的最佳平衡,效力强：,受体亲和力高,透过粘液层快,延长肺部反应时间：,肺沉积率高,滞留时间长,H.Derendorf,et al,Eur Respir J.2006;281042-1050.,疗效,/,当前控制,安全性,/,耐受性,/,最小化未来风险,受体亲和性,生物利用度,分布容积,半衰期,药理学特性,国内雾化剂型的,ICS,包括,丙酸倍氯米松,(BDP),和布地奈德,(BUD),丙酸倍氯米松(,BDP),BDP,是人工合成的,第一代,局部用糖皮质激素类药物,布地奈德,(BUD),BUD,是,第二代,吸入性不含卤素的糖皮质激素,5,1.,分子结构的不同带来药理学特性的差别,二丙酸倍氯米松(,BDP),布地奈德,(BUD),布地奈德碳,21,位游离羟基,极性基团带来了更好的水溶性,能与脂肪酸可逆地共价结合，是,BUD,独特酯化作用的基础,1,布地奈德,16,、,17,位亲脂性乙酰基团,增了糖皮质激素受体的亲和力，增加了在气道的摄取和滞留,全身消除快相比第一代糖皮质激素气道选择性更强，具有较高的局部,/,系统作用比,2,1Miller-Larsson A et al.Drug Metab Dispos 1998;26(7):623-630,2Dahlberg E,et al.Mol Pharmacol.1984,25(1)70-78,布地奈德不含卤素,抗炎效力更强,1,6,布地奈德,(BUD)vs,丙酸倍氯米松,(BDP),药理学特性比较,药物,水溶性,(g/ml),脂溶性,(LogP,*,),溶解时间,受体结合时间,抗炎强度,（皮肤变白作用）,#,起效时间,布地奈德,16,3.24,6min,5.1h,980,3h,丙酸倍氯米松,0.13,4.4,5h,7.5h,600,3d,*,LogP,：油水分配系数，值越大说明该物质越亲油，反之则越亲水。,#,以地塞米松的抗炎强度为,1,作为参照,布地奈德水溶性和脂溶性适中，溶解快，起效快，抗炎强度较丙酸倍氯米松更强,中华医学会呼吸病学分会,雾化吸入疗法在呼吸疾病中的应用专家共识,制定委员会,.,中华医学杂志,.2016,96(34):2696-2708.,7,1Edsbcker S et al.Basic Clin Pharmacol Toxicol.200698(6):523-36,2Reichmuth D,et al.Drugs Today 2001;37(5):283-309,3,中华医学杂志,.2016,96(34):2696-2708,布地奈德适度的脂溶性和水溶性对,起效时间的影响,不同激素起效时间*,2,（*鼻用糖皮质激素起效时间）,BUD,具有适度脂溶性和水溶性，容易通过气道上皮表面的黏液层和细胞膜,1,，快速发挥抗炎作用，适合哮喘及慢阻肺急性期时与,SABA,联用,3,BDP,水溶性较低，肺部吸收过程受限于粘液溶解速率，起效较慢,适度,水溶性,，,快速透过黏液层,适度脂,溶性,，,快速透过细胞膜,布地奈德,全身吸收,溶解,代谢,与受体相互作用,摄取,气道动力学,沉积,黏液纤毛运动,全身吸收,潴留,布地奈德,3,小时,丙酸倍氯米松,3,天内,8,布地奈德脂溶性低 首过消除率高 安全性数据好,目前国内已上市雾化,ICS,的药理学特性比较,药物,脂溶性,(LogP),口服绝对生物利用度,首过消除率,布地奈德,BUD,3.24,11%,90%,丙酸倍氯米松,BDP,4.4,13%,70%,布地奈德相比丙酸倍氯米松，脂溶性低，首过消除率高，口服绝对生物利用度低，进入全身血液循环的药物浓度低，安全性数据良好,中华医学会呼吸病学分会,雾化吸入疗法在呼吸疾病中的应用专家共识,制定委员会,.,中华医学杂志,.2016,96(34):2696-2708.,首过,消除,（,first pass elimination,）：亦称为首过代谢，指某些药物首次通过肠壁或经门静脉进入肝时，部分可被代谢灭活而使全身循环的药量减少，又称为首过效应,。,9,2.,布地奈德,(BUD),和丙酸倍氯米松,(BDP),体内代谢转化过程不同,丙酸倍氯米松(,BDP),?,17-,单,BDP,（,BMP,）,有活性,21-,单,BDP,无活性,17,21-,二丙酸倍氯米松（,BDP,）,前体药物,倍氯米松,无活性,布地奈德,(BUD),微粒体,三磷酸腺苷,辅酶,A,脂肪酶,布地奈德,-C21-,脂肪酸酯,酯化作用,脂解作用,BDP,在酯酶作用下活化裂解，部分生成具有活性的,17-,单,BDP,（,BMP,）而发挥其药理作用，部分生成无活性的,21-,单,BDP,1,布地奈德可通过独有酯化作用，在细胞内形成无活性的酯化物、酯化物可通过脂解作用重新形成布地奈德，继续发挥作用，从而延长了药物在细胞内的保存时间,2,1 Daley-Yates PT et al.Br J Clin Pharmacol.2001;51(5):400-9.,2 Brattsand R et al.Clin Ther 2003;25(Suppl C):C28-C41,10,不同的转化过程带来不同的,气道选择性和全身作用风险,丙酸倍氯米松(,BDP),布地奈德,(BUD),BDP,裂解所需的酯酶在肝脏、结肠、胃、乳房和大脑及血浆组织等部位均有表达,在肺外组织中活化的,BDP,与全身不良反应发生密切相关,体内活化的前体药物或因个体差异而导致临床疗效的不一致,2,与此相对的是，,BUD,的酯化作用主要发生在气道中,1,大鼠试验中，吸入布地奈德,20min,后，大气道中,70%-80%,的布地奈德被酯化,人体鼻和肺部样本中，组织中,30%-50%,的布地奈德在吸入数小时后以酯化形式存在,BUD,在横纹肌和血液中发生酯化作用比例很低,1,在横纹肌中约有,10%,的,BUD,发生酯化作用，在血液中则无酯化作用,因此，较丙酸倍氯米松，,BUD,独特的酯化作用带来了更高的气道选择性并降低全身作用风险,1 Brattsand R,Miller-Larsson A.The role of intracellular esterification in budesonide once-daily dosing and airway selectivityJ.Clinical therapeutics,2003,25:C28-C41.,2,Foe K et al.Pharm Res.2000 Aug;17(8):1007-12.,11,布地奈德酯化作用主要发生在呼吸道,通过药代动力学模型确定给药,72h,达到稳态后，布地奈德在肺和全身组织中的效应，采用酯化和未酯化时效应所占最大效应的百分比表示。,结果显示，布地奈德酯化作用延长其在肺部滞留时间，且较体循环和其他全身组织更为显著，因此增加了该药物的效益,-,风险比。,模拟布地奈德,酯化作用,模拟布地奈德,无,酯化作用,1Brattsand R et al.Clin Ther 2003;25(Suppl C):C28-C41,布地奈德在肺部酯化作用比例高，因此可有效延长在肺部的保留时间,肺（%）,全身组织（%）,布地奈德在全身组织酯化作用比例低，无法延长保留时间,12,10,-1,20,分钟,2,小时,6,小时,吸入后时间,10,组织内平均放射活性,(pmol/g/nmol),25.1%,5.0%,I,布地奈德,BUD vs.BDP,P=0.002,二丙酸倍氯米松,1M,iller-Larrsson et al.Drug Metab Dispos.1998;26:623-630.,动物实验结果显示：,布地奈德较丙酸倍氯米松在气道组织中保留时间更长,布地奈德较丙酸倍氯米松在气道组织滞留时间更长,一项动物实验，对大鼠模型进行气管内滴注或吸入布地奈德、倍氯米松。吸入剂量分别为布地奈德：,0.460.02nmol/kg,或,0.850.12nmol/kg,；倍氯米松,2.20.1nmol/kg,。主要终点指标：糖皮质激素在组织和血浆中的内放射活性。,动物实验,13,3.,此外，布地奈德,(BUD),相比丙酸倍氯米松,(BDP),药物颗粒直径更合适、有助于提高雾化效能,丙酸倍氯米松,(BDP),布地奈德,(BUD),1Vaghi A,Berg E et al.Pulm Pharmacol Ther.2005;18(2):151-3.,BUD,和,BDP,混悬液药物颗粒电镜扫描图,BUD,混悬液的药物颗粒在电镜下显示为平均直径为,2.0-3.0 m,的细小类圆形表面不规则颗粒，可最大限度地增大药物表面积，提高雾化效能,BDP,混悬液的药物颗粒在电镜下显示为长约,10.0 m,的针状，该颗粒形状会降低雾化效能,14,平均可吸入剂量（,%,）,布地奈德雾化液,丙酸倍氯米松雾化液,814%,3-6%,一项体外研究，比较雾化吸入布地奈德混悬液（,0.5mg/ml,）与丙酸倍氯米松混悬液（,0.4mg/ml,）在三种不同的喷射雾装置中的有效雾粒输出情况。,Cirrus,装置（输出较小的雾粒,2-3m,）；,Pair LC Plus,装置（输出中等大小的雾粒,4-5m,）；,Clenny,（输出大颗粒雾粒,6-8m,），两种混悬液雾化吸入量均为,2ml,，维持,5min,。观察不同雾化吸入液在不同装置中的雾粒输出情况。,布地奈德（,BUD,）预计进入肺部的药物比例是丙酸倍氯米松（,BDP,）,2-3,倍,1,Vaghi A et al.Pulm Pharmacol Ther.2005;18(2)151-3.,研究显示：,布地奈德,有效雾粒输出,为丙酸倍氯米松的,2-3,倍,15,总体而言，,ICS,安全性数据良好,ICS,安全性数据良好，不良反应发生率低于全身给予糖皮质激素,ICS,对下丘脑,-,垂体,-,肾上腺轴无明显