免疫学6-主要组织相容性复合体及其编码分子-(MHC)(复旦)

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,11/7/2009,#,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,一、MHC结构及其多基因特性,二、MHC的多态性,三、MHC分子和抗原肽的相互作用,四、HLA与临床医学,五、MHC的生物学功能,主要组织相容性复合体及其编码分子,第一页，共四十三页。,第二页，共四十三页。,第三页，共四十三页。,多基因性指复合体由多个位置相邻的基因座位所组成，编码产物具有相同或相似的功能。,分为I、II、III类,第一节 MHC结构及其多基因特性,第四页，共四十三页。,MHC,小鼠 H-2,人HLA,染色体定位,17,1500kb,6p21.31,3600kb,I,K、D、L,B、C、A,II,A、E,DP、DQ、DR,III,C,C4 A BfC2,（一）经典的MHC I类和II类分子,第五页，共四十三页。,第六页，共四十三页。,第七页，共四十三页。,1、分布：,I类(HLA-A/B/C):所有有核细胞表面,II类(HLA-DR/DP/DQ):APC(Mf,DC,B)、胸腺上皮细胞、活化T细胞,2、结构：,I类,(,1,2,3,Tm C,)、,2,m,II类,(,1,2,Tm C)、,(,1,2,Tm C),（二）I类和II类基因的表达产物HLA分子,第八页，共四十三页。,第九页，共四十三页。,MHC I类分子,第十页，共四十三页。,第十一页，共四十三页。,第十二页，共四十三页。,MHC II类分子,第十三页，共四十三页。,第十四页，共四十三页。,第十五页，共四十三页。,（三）免疫功能相关基因,1、,血清补体成分编码基因,：,C4B、C4A、Bf、C2,第十六页，共四十三页。,2、抗原加工提呈相关基因,低分子量多肽（,LMP,）基因,抗原加工相关转运体（,TAP,）基因,HLA-DM,基因,HLA-DO,基因,TAP,相关蛋白基因tapasin,第十七页，共四十三页。,3、非经典I类（,Ib,）基因：,HLA-E、HLA-G、HLA-F,第十八页，共四十三页。,4、炎症相关基因,肿瘤坏死因子基因家族,TNF、LTA、LTB,转录调节基因或类转录因子基因家族,I-,B、B144、ZNF173、ZNF178,MHC I类相关基因（,MIC,）家族,热休克蛋白基因家族,HSP70,（分子伴侣）,第十九页，共四十三页。,第二十页，共四十三页。,（一）多态性的基本概念,第二节 MHC的多态性,第二十一页，共四十三页。,多态性(,polymorphism,)一个基因座位上多个等位基因,单倍型(,haplotype,)等位基因在单个染色体上的组合,基因型(,genotype,)等位基因在两条染色体上的组合,表现型(,phenotype,)基因型所表现的抗原特异性,非多态性、纯合子、杂合子,第二十二页，共四十三页。,第二十三页，共四十三页。,第二十四页，共四十三页。,等位基因最多的座位是,HLA-B,（301个）和,HLA-DRB1,（227个）,HLA-A*0103,HLA-DRB1*1102,第二十五页，共四十三页。,I,第二十六页，共四十三页。,（二）连锁不平衡和单元型,HLA-DRB1*090115.6%,HLA-DQB1*070121.9%,同一条染色体上概率3.4%,实际上为,11.3%,汉族A2-B46-Cw3-DR9-DQ9-Dw23,A33-B17-Cw2-DR3-DQ2-Dw3,第二十七页，共四十三页。,（三）HLA多肽性的产生及其意义,基因突变,基因重组,基因转换,选择压力（selection pressure）,第二十八页，共四十三页。,第三节 MHC分子和抗原肽的 相互作用,第二十九页，共四十三页。,（一）抗原肽和HLA分子相互作用的分子基础,空间构象的拓朴,锚定残基,Anchor residue,共同基序,consensus motif,结合的特异性与包容性,第三十页，共四十三页。,第三十一页，共四十三页。,第三十二页，共四十三页。,第三十三页，共四十三页。,（二）抗原肽和MHC分子相互作用的特点,包容性（flexibility）：,组成共同性基序的x氨基酸，顺序和结构可变,同一MHC分子要求的锚定残基不止一种氨基酸,不同MHC分子接纳的抗原肽可有相似的共同基序,第三十四页，共四十三页。,1、HLA与器官移植,2、HLA分子的异常表达和临床疾病,3、HLA与疾病的关联,4、HLA与亲子鉴定和法医学,第四节 HLA与临床医学,第三十五页，共四十三页。,第三十六页，共四十三页。,（一）作为抗原提呈分子参与适应性免疫应答,T细胞以其TCR实现对抗原肽和MHC分子的双重识别,被MHC分子结合并提呈的成分，可以是自身抗原，甚至是MHC分子本身,MHC是疾病易感性个体差异的主要决定者,MHC参与构成种群基因结构的异质性,第五节 MHC的生物学功能,第三十七页，共四十三页。,第三十八页，共四十三页。,第三十九页，共四十三页。,第四十页，共四十三页。,（二）作为调节分子参与固有免疫应答,经典的III类基因为补体成分编码，参与补体反应和免疫性疾病的发生,非经典I类基因和MIC基因产物可作为配体分子，调节NK细胞和部分杀伤细胞活性,炎症相关基因参与启动和调控炎症反应，并在应激反应中发挥作用,第四十一页，共四十三页。,掌握主要组织相容性复合体的概念,掌握人类经典MHC基因编码的分子结构、组织分布及其功能特征,熟悉MHC基因结构及其特性,熟悉MHC分子与抗原肽的相互作用,了解免疫功能相关基因,了解HLA在医学中的应用和意义,第四十二页，共四十三页。,内容总结,一、MHC结构及其多基因特性。第一节 MHC结构及其多基因特性。（一）经典的MHC I类和II类分子。I类(HLA-A/B/C):所有有核细胞表面。II类(HLA-DR/DP/DQ):APC(Mf,DC,B)、胸腺上皮细胞、活化T细胞。（二）I类和II类基因的表达产物HLA分子。TAP相关蛋白基因tapasin。HLA-DQB1*070121.9%。实际上为11.3%,第四十三页，共四十三页。,