药物不良反应研究课件2

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,二级,三级,四级,五级,*,药物不良反应研究(2),*,第八讲,药物不良反应研究,药物不良反应研究(2),1,第八讲药物不良反应研究药物不良反应研究(2)1,主要内容,药物不良反应及其相关术语的概念,影响药物不良反应机制,药物不良反应分类,药物不良反应的判断,药物不良反应研究(2),2,主要内容药物不良反应及其相关术语的概念药物不良反应研究(2),药物不良反应现状：,WHO统计，发展中国家住院病人的药物不良反应发生率约为10%-20%，住院病人因药物不良反应死亡者占0.24-2.9；因药物不良反应而住院的病人可达0.3-5%。,我国,不合理用药者约占患者总数的11%至26%。在我国每年住院的5000多万人次中，与药物不良反应有关的可达250多万人次，每年死于药物不良反应的近20万人。,药物不良反应并未引起人们足够重视,药物不良反应研究(2),3,药物不良反应现状：WHO统计，发展中国家住院病人的药物不良,来自国家ADR中心的报告,2005年上半年收到ADR报告3.6万份，其中严重病例占4.6%,2007、2008收到ADR报告以超过50万份.,药品不良反应/事件报告涉及药品情况分析2009年药品不良反应/事件报告中，化学药品的病例报告数占总报告数的86.7%，共涉及3100余个品种，其中生物制品的病例报告占化学药品报告的1.1%；中药的病例报告占总报告数的13.3%，涉及2600余个品种，其中中成药占99.5%，汤剂和饮片不足0.5%。,药物不良反应研究(2),4,来自国家ADR中心的报告2005年上半年收到ADR报告3.6,药物不良反应研究,药物不良反应（,adverse drug reaction,ADR）,广义的定义：,因用药引起的任何不良情况。其中包括超剂量给药、意外给药、蓄意给药、药物滥用、药物的相互作用所引起的各种不良后果。,WHO定义：,在预防、诊断、治疗疾病或调节生理机能过程中，给予正常剂量的药物时出现的任何有害的和与作用目的无关的反应。,药物不良反应研究(2),5,药物不良反应研究药物不良反应（adverse drug re,卫生部药品不良反应监察中心定义：,在正常用法用量情况下出现的与治疗目的无关的有害反应。（此定义排除了有意或意外的、过量用药或用药不当所致的不良反应，以消除报告人的疑虑，增强他们的协作精神，便于报告制度的建立和工作的开展。）,药物不良反应研究(2),6,卫生部药品不良反应监察中心定义：药物不良反应研究(2)6,有关的术语及定义,严重不良反应：,指有严重危险、禁忌症、副作用或需预防的任何反应。主要是包括任何致死性的或危及生命的、致残的、导致或延长住院期的、致畸、致癌或过量的反应。,不良事件或不良体验,Adverse Event,AE,：,使用某种药物期间出现的任何不利的临床事件（包括偶发事件），但该事件未必与药物有因果联系。,可疑不良反应：,怀疑由药物引起的与防治目的无关的任何有害反应，通常在未坑顶因果关系之前，药物不良反应均可视为可疑不良反应。,药物不良反应研究(2),7,有关的术语及定义药物不良反应研究(2)7,非预期不良反应：,性质和严重程度与文献标志或上市批文不一致，或者根据药物特性预料不到的不良反应。,不良临床事件：,指对病人和医生来说发生于临床的任何不良情况。,严重事件：,指与死亡、需住院诊治、延长住院时间、持久或显著性残疾或失能、威胁生命等相联系的事件。,严重不良体验：,提示药物的明显危险性、禁忌症、不良反应或需加注意的任何体验。,药物不良反应研究(2),8,非预期不良反应：性质和严重程度与文献标志或上市批文不一致，,非预期的不良体验：,在性质、严重性或频率等方面均未被指明的任何不良体验。,世界各个国家在引用药物不良反应监测有关术语定义方面不尽相同，我们可以通过种种对ADR的解释加深对药物不良反应的认识和理解。,药物不良反应研究(2),9,非预期的不良体验：在性质、严重性或频率等方面均未被指明的任何,药物不良反应的临床表现、特点与分类,过度作用：,使用推荐剂量时出现的过强的药理作用。是由于机体对药物的敏感性而引起的（如降压药引起血压过低）。,首剂效应：,反应较强烈类似过度反映，多为一过性。,副作用：,在应用治疗剂量药物时出现的与治疗目的无关的作用。,毒性反应：,是指药物引起肌体发生生理生化机能异常或组织结构病理变化的反应；该反应可在各个系统、器官或组织出现。,撤药反应：,指骤然停用某种药物而引起的不良反应,。,继发反应：,不是药物本身的作用，而是由于药物作用诱发的效应。如广谱抗菌素引起的菌群失调和二重感染等。,药物不良反应研究(2),10,药物不良反应的临床表现、特点与分类药物不良反应研究,后遗效应:,停药后血药浓度已经降至最低有效浓度以下时残存的生物效应，多指难于恢复的效应或不可逆性器官损害。,耐药性,依赖性,变态反应,特应性反应：,少数人用药后发生的与药理作用完全不同的特殊反应，这种反应大多是由于机体某种酶缺乏所致，具有遗传性，（如G-6PT缺乏时伯氨喹引起的溶血现象）。,致癌,致畸,药物不良反应研究(2),11,后遗效应:停药后血药浓度已经降至最低有效浓度以下时残存的生物,不良反应的分类,A型不良反应,由药物的药理作用增强所致，与剂量有关。,特点：,可以预测、发生率高、死亡率低。,过度作用、首剂效应、副作用、毒性反应、撤药反应、继发反应、后遗效应、依赖性均属于A型不良反应。,药物不良反应研究(2),12,不良反应的分类药物不良反应研究(2)12,A型不良反应发生机制,药代动力学因素,1.药物的吸收,2.药物的分布,3.药物的生物转化,4.药物的排泄,机体因素,靶器官敏感性增强,药物不良反应研究(2),13,A型不良反应发生机制药代动力学因素 药物不良反应研究(2)1,B型不良反应,与正常药理作用完全无关的异常反应，,特点：,难于预测，用常规毒理学筛选难于发现，发生率低，死亡率高。,特应性反应、变态反应、致癌、只致畸属于此型不良反应。,发生机制：（1）药物的因素,（2）病人的因素,药物不良反应研究(2),14,B型不良反应 与正常药理作用完全无关的异常反应，药物不良反应,药物相互作用导致的不良反应,是药物不良反应的主要部分，由于合并用药引起的不良反应（同时或间隔一定时间内使用两种或两种以上药物）机理复杂，药理作用不能用单个药物的作用来解释，而是药物与药物、药物与机体共同作用的结果。,虽然药商在药物说明书中会标出药物配伍禁忌，但由于药物种类繁多，在临床试验中无法全部进行试验，因此在实际应用中将会出现各种各样的预想不到的不良反应，所以应该加强上市后的监察。,药物不良反应研究(2),15,药物相互作用导致的不良反应药物不良反应研究(2)15,合用药物种数与不良反应发生率的关系,国外资料,合并用药数（种）不良反应发生率（%）,2-5 4,6-10 10,11-15 28,16-20 54,国内资料,合并用药数（种）不良反应发生率（%）,2-3 1.8-2.7,4-6 3.9-6.1,7-10 7.3-8.3,药物不良反应研究(2),16,合用药物种数与不良反应发生率的关系国外资料药物不良反应研究(,影响ADR发生发展的因素,1.药物因素,药理作用：,由药物本身的化学结构、药理活性所决定，一个药物具有引起不良反应的因素，但发生与否与多种因素有关。（如个体差异、疾病状况等）,药物杂质：,如在青霉素的生产过程中，可产生青霉烯酸和青霉噻唑酸，它们是引起过敏性休克的物质。,药物生产利用度改变,其它原因,药物不良反应研究(2),17,药物不良反应研究(2)17,2.机体因素,种族差异,性别,年龄,病理状况,（疾病可使机体生理状态发生一系列的改变导致药物的吸收、结合、分布、转化、排泄都发生改变）。,遗传因素,（遗传因素对药物的影响有：药物代谢动力学缺陷，反映在药效学上的变异、药物动力学的缺陷使机体对药物的反应产生量和质的变异。,药物不良反应研究(2),18,2.机体因素药物不良反应研究(2)18,3.给药方法,给药途径,（导致药物在体内的浓度不同、药效不同、不良反应也有轻重之别）,给药间隔、时间,给药剂量、连续用药时间,体外配伍和给药速度,4.药物相互作用,吸收过程的相互作用,竞争血浆蛋白的结合,代谢过程的相互作用,排泄过程的相互作用,药物不良反应研究(2),19,3.给药方法药物不良反应研究(2)19,药物不良反应的监测、报告,1988年开始建立药品ADR监测试点,1998年正式加入世界卫生组织国际药品监测合作计划,2001年开始，国家药品不良反应监测中心开始不定期发布药品不良反应信息通报,2004年3月15日，发布药品不良反应报告和监测管理办法,药物不良反应研究(2),20,药物不良反应的监测、报告1988年开始建立药品ADR监测试点,个例药物不良反应的判断,应严格遵循临床医学的诊断步骤和思维方法，注重调查研究和收集资料、分析综合与提出诊断、反复实践与验证诊断。,ADR的判别诊断内容包括：,病因鉴别诊断：,内因（免疫、遗传、代谢）,外因（环境、药物等）,病理形态诊断,（病理解剖诊断）,病理生理诊断,（功能诊断）,常用诊断方法：,询问病史、体检、实验室检查以及一些特殊诊断方法。,药物不良反应研究(2),21,个例药物不良反应的判断药物不良反应研究(2)21,ADR判断的要点,1.发生反应的潜伏期,2.鉴别诊断：,询问病史和用药史,是单种药物引起还是多种药物相互作用,患者原疾病引起的可能性,手术和诊断手段造成后果的可能性,治疗方法的可能影响,安慰剂反应的可能性,上述几项因素综合作用的可能性,3.从多种药物中找出致病药：,从药物的鉴定、临床病理类型的引证、排除法、去激发与再激发，特殊试验方法着手。,药物不良反应研究(2),22,ADR判断的要点药物不良反应研究(2)22,ADR的发现与判断程序,可疑ADR的发现与评价,为了提高ADR评价的质量，近年来应用一种详细的病例报告，内容包括：,病例报告的鉴定、病人特征、反应、药物信息、时间、对病例的综合评价分析、原始资料、报告发送人资料。,不良情况,药物不良情况,药物不良反应,药物不良反应研究(2),23,ADR的发现与判断程序不良情况药物不良情况药物不良反应药物不,ADR因果关系的评估,一旦临床上判断为药物不良情况，就应评定其与药物之间的因果联系及其程度。,从下列七个步骤进行系统鉴别：,1.复习有关出版的文献,2.其它原因的鉴别,（诊断、治疗引起、,或原有疾病的并发症）,3.事件的时间顺序,4.药物的浓度,药物不良反应研究(2),24,ADR因果关系的评估药物不良反应研究(2)24,5.去激发（撤药）,可疑药物被鉴别后，应终止药物治疗或减少剂量后评价反映的强度及持续时间。如果停药后反应消失或减轻，则因果关系的可能性大。,6.激发（暴露于药物）,除了反应严重的病例，对反应可能为剂量相关性的，应尽量征得患者的同意后，进行激发试验，或者慢慢地减少剂量。属于过敏反应者，可用皮肤试验来代替其它给药途径。有些具有严重免疫反应的药物，再激发可能带来更严重的后果，应避免用激发的方法。,7.详细了解病人过去的有关反应,药物不良反应研究(2),25,5.去激发（撤药）药物不良反应研究(2)25,美国FDA制定的程序系统,事件与药物的应用有时间联系吗？,撤药了吗？,撤药后事件减轻吗？,做过激发试验吗？,激发试验使反应加重了吗？,因果关系非常可能,是,是,是,是,是,因果关系不存在,因果关系可能存在,因果关系可能存在,是否有同时存在的疾病,因果关系可能存在,因果关系可能存在,否,否,否,否,否,否,药物不良反应研究(2),26,美国FDA制定的程序系统事件与药物的应用有时间联系吗？撤药了,ADR的判断标准,中国卫生部ADR监察中心制定的原则：,1.开始用药时间与可疑ADR出现有无合理的先后关系,2.可疑ADR是否符合该药品已知的ADR的类型,3.可疑ADR能否用合并用药作用、病人的临床状况或其,它疗法的影响来