肾上腺皮质激素应用课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,二级,三级,四级,五级,*,肾上腺皮质激素应用,*,肾上腺,临床应用及注意事项,Quintessence11,肾上腺皮质激素应用,1,肾上腺肾上腺皮质激素应用1,一、概 况,1.肾上腺皮质激素（,adrenal cortical hormone,）包括：,糖皮质激素（,glucocorticoids，GCs）,盐皮质激素（mineralocorticoid）,雄激素（androgen）,2.肾上腺皮质激素的活性与结构密切相关,基本结构,为甾核,糖皮质激素,盐皮质激素,肾上腺皮质激素应用,2,一、概 况1.肾上腺皮质激素（adrenal cort,二、GCs的作用机制,1.受体介导-蛋白合成依赖途径,GCs,GR（glucocorticoid receptor）特异性结合,胞核内与,糖皮质激素反应元件(glucocorticiod response elements，GRE）的DNA受体位点相结合,调控GCs,反应基因的转录,（,抗炎基因、促炎基因）,复制出相关特异性 mRNA,进入胞浆,抗炎因子和具有抗炎活性特殊蛋白质（1-lipocortin、lipomodulin、macrocortin）表达 和 促炎细胞因子合成,PLA,2,释放 AA,炎性介质（LTs、PGs、TXA,2,）,肾上腺皮质激素应用,3,二、GCs的作用机制1.受体介导-蛋白合成依赖途径肾上腺皮质,皮质激素受体,热休克蛋白90,核膜,mRNA,nGRE,+GRE,激素反应靶基因,X,细胞因子,诱导型一氧化氮合成酶,环氧酶2(COX-2),磷脂酶 A,2,NK,2,-受体,内皮素-1,脂皮素-1,-受体,内核酶,中性肽链内切酶,GCS,GCs的作用机制图,（续-1）,诱导具有溶解功能的溶解基因产物；抑制生长所需的基本基因产物,肾上腺皮质激素应用,4,皮质激素受体热休克蛋白90核膜mRNAnGRE+GRE激素反,GCs的作用机制,（续-2）,GCs主要作用机制是：,GR介导的调控靶基因表达引起细胞功能改变。,2.非,蛋白合成依赖途径,大剂量使用时,激活细胞内已合成的蛋白（preformed protein）,阻滞细胞膜钙通道,Ca,2+,内流,PLA,2,直接的、非受体介导的细胞膜离子运动的作用,肾上腺皮质激素应用,5,GCs的作用机制（续-2）GCs主要作用机制是：2.非蛋白,三、GCs 的生理作用,糖代谢：抑制外周组织对葡萄糖的摄取和利用，促进,糖异生,血糖,、糖耐量、肝糖原,蛋白质代谢：促进蛋白质分解代谢,血浆氨基酸浓度,、,尿氮,负氮平衡,脂肪代谢：两面作用,脂肪分解和脂肪组织特殊分布,水和电介质代谢：弱的盐皮质激素作用（排Ca,2+,、P,3+,、,Ca,2+,的重吸收）,肾上腺皮质激素应用,6,三、GCs 的生理作用糖代谢：抑制外周组织对葡萄糖的摄取,四、GCs 的药理作用,1.抗炎作用,感染,或非,感染,因素,激活,趋化因子,刺激,PMN,炎 症 介 质,（急性）,血管通透性增强,局部组织充血水肿,炎细胞侵润,单核巨噬,细胞系统,（慢性）,炎 症 介 质,胶原物质增多,纤维组织增生,组胺、TXs、LTs、,PGs、PAF、TNF-、,IL-1、4、13,NCF,LCF,ECF,TNF-、IL-16,IL-8、生长因子 ,阻断趋化,因子、阻,断刺激,降低黏附、稳定溶酶体膜、阻断释放,阻断合成抑制释放降低活性,抑制扩张、降低通透性、抑制成纤维细胞、减少胶原成分,肾上腺皮质激素应用,7,四、GCs 的药理作用 1.抗炎作用感染激活 PMN,GCs 的药理作用,（续-1）,2.免疫抑制作用,抑制吞噬细胞的吞噬活动，降低巨噬细胞对抗原或异物的处理,能力,抑制 T淋巴细胞的激活、增殖、分化及其淋巴因子（MIF、,MAF、NCF、ECF、IL-1、IL-2）的释放,抑制各种介质（LT,S、,PG,S,）、溶酶体酶及纤维蛋白溶酶原激活,物的释放，从而抑制炎症反应，减轻免疫-变态反应所致的损伤,可抑制抗体（主要为IgG）的合成或促进抗体的溶解,可抑制补体生成，降低其粘附性，从而抑制抗体和补体介导的免,疫反应,肾上腺皮质激素应用,8,GCs 的药理作用（续-1）2.免疫抑制作用肾上腺皮质激,3.抗毒素和抗休克作用,高浓度时有显著的抗毒素作用，可保护机体受细菌内毒素的攻,击，但它不能中和内毒素，对外毒素无保护作用,能稳定溶酶体膜、抑制释放多种溶酶体水解酶，后者特别是组,织溶酶对心肌抑制因子（MDF）的形成有关，可防止由 MDF,所引起的心肌收缩减弱，防止心输出量减少和内脏血循环障碍,减少内源性致热原的释放，降低下丘脑体温调节中枢对致热原,的敏感性,有人认为它对痉挛的血管有解痉作用，改善微循环，且对心脏,有直接增加收缩力的作用,4.对某些细胞的雕亡作用,GCs 的药理作用,（续-2）,肾上腺皮质激素应用,9,3.抗毒素和抗休克作用 GCs 的药理作用（续-2）肾上腺,1.,严格掌握适应症,在使用皮质激素前首先必须衡量激素治疗的利弊，包括治前,病情的严重性，疾病进展的速度，功能受损的程度，其它疗,法的效果，以及治后疾病被控制的可能性、时间和副作用的,危害性等,一般来说，皮质激素的应用仅限于对常规疗法无效的迅速进展,或严重致残的疾病,2.避免产生副作用,皮质激素的副作用与剂量和疗程密切相关,成人强的松每日7.5mmg 很少引起副作用，如15mmg 其发,生率则增多,一般用药2周产生副作用的机会则很少，除非患者具有使用,激素的危险因子，如精神病、溃疡病、高血压、结核病等,五、,GCs应用的一般原则,肾上腺皮质激素应用,10,1.严格掌握适应症五、GCs应用的一般原则肾上腺皮质激素应,O,CH,3,3,6,19,11,16,17,HO,OH,C=O,CH,2,OH,20,21,甲基强的松龙,O,6,16,HO,OH,C=O,CH,2,OH,强的松龙,9,O,2,6,9,O,OH,C=O,CH,2,OH,强的松,O,9,HO,OH,C=O,CH,2,OH,地塞米松,CH,3,F,16,O,HO,OH,C=O,CH,2,OH,氢化,可的松,O,9,HO,OH,C=O,CH,2,OH,去炎松,OH,F,16,GCs应用的一般原则,（续-1）,3.,了解临床应用的 GCs 的药效学和药动学特点,常用 GCs 的结构特点,F,F,o,肾上腺皮质激素应用,11,OCH33619111617HOOHC=OCH2OH2021,-7-,常用 GCs 药理学和药动学比较,GCs应用的一般原则,（续-2）,短效,中效,长效,外用,肾上腺皮质激素应用,12,-7-常用 GCs 药理学和药动学比较GCs应用的一般原则,常用糖皮质激素对 HPA 抑制特性比较,血浆17-羟类固醇ug/100ml,正常分泌,外源激素使用后,20,15,10,5,0,8AM,4PM,12Mid.,day,night,8AM,4PM,12Mid.,8AM,day,night,24 Hour DayON period,24 Hour DayOFF period,中效激素甲泼尼龙,肾上腺皮质激素应用,13,常用糖皮质激素对 HPA 抑制特性比较血浆17-羟类固醇ug,长效激素地塞米松,20,15,10,5,0,8AM,4PM,12Mid.,day,night,8AM,4PM,12Mid.,8AM,day,night,24 Hour period,24 Hour period,常用糖皮质激素对 HPA 抑制特性比较,肾上腺皮质激素应用,14,长效激素地塞米松208AM4PM12Mid.daynigh,4.个体化用药,个体对GCs代谢率的不同，其药效亦存在着个体差异，如甲状,腺功能亢进症患者对皮质激素代谢率高，半衰期短，所需的剂,量亦增大；反之，肝肾功能不全者对激素代谢率低，半衰期长，,所需的剂量则相对较小,抵抗GCs效应的二种机制,GCs应用的一般原则,（续-3）,GR 减少或缺乏,脂皮质素自身抗体产生,肾上腺皮质激素应用,15,4.个体化用药GCs应用的一般原则（续-3）GR 减少,GCs应用的一般原则,（续-4）,5.,正确评价糖皮质激素的疗效,GCs的抗炎、退热、改善食欲和振奋精神等作用，往往给,病人和医生造成假象，因此不能仅依据患者的主观感觉作为判断,疗效的标准，必须结合临床、必要检查给予正确评价。,6.合理选药,有钠水潴留：强的松龙、甲强龙,有肝病：强的松龙、氢化可的松（可的松和强的松在肝内分,别转化为氢化可的松和泼尼松龙而生效，故严重肝功能不全患,者只宜使用氢化可的松或泼尼松龙）,合并脑水肿：DXM,间日疗法：强的松、强的松龙、甲强龙,肾上腺皮质激素应用,16,GCs应用的一般原则（续-4）5.正确评价糖皮质激素的疗效,1.,每日投药法,一般炎症和变态反应性疾病，当病情明显活跃时，一旦决定使用,GCs，首先使用强的松 1 2mg/kg,d,-1,，分 3 次投药,病情一旦缓解，即应尽快逐渐减少剂量，如每日总量30mg，即,可改为每日一次顿服,如病情仍属稳定，便可逐渐减少每日顿服的量,当剂量减至（接近）能够维持缓解状态的最低剂量时，可加用些,辅助性药物（非类固醇抗炎药物用于结缔组织性疾病，色甘酸钠,用于支气管哮喘和雷公藤用于类风湿性关节炎等），往往可使激,素的减量更为顺利,地塞米松因其血浆半衰期长，即使每日投药一次，也可对 HPA,产生抑制作用，故不宜用于每日晨间口服疗法,六、GCs的给药剂量和方法,肾上腺皮质激素应用,17,1.每日投药法六、GCs的给药剂量和方法肾上腺皮质激素应用1,2.,隔日投药法,隔日投药法是指每 48 小时给予一剂中效GCs，使既能达到抑,制疾病的活动性，又能避免毒副作用的目的,隔日投药的时间为早晨，因此时内源性皮质激素的水平正处,于高峰，并通过负反馈机制抑制 ACTH 分泌，故此时给予外,源性激素不至于对 ACTH 的正常分泌产生明显的影响。傍晚,内源性激素减少，同时患者血中外源性激素亦处于低值，从,而保证了体内 ACTH 的正常分泌和次晨内源性皮质激素的产,生，使患者在不服药当日仍保持正常的内分泌功能,隔日疗法在投药日患者所能耐受的最大剂量为120mg，在实,际临床应用中，一般掌握在 80100mg,增加投药日剂量的同时开始撤减不服药日的剂量，最初每次,减少 510mg，当减至每日20mg时应每次减少 2.5mg，直至,不服药日完全停用为止,GCs的给药剂量和方法,（续-1）,肾上腺皮质激素应用,18,2.隔日投药法GCs的给药剂量和方法（续-1）肾上腺皮质激,3.每周五日投药法,为了避免大剂量长疗程皮质激素治疗所引起的严重副作用，并能,使病情迅速和长期得到缓解，近年来对许多变态反应性疾病多采,用每周 5日投药法,强的松的周剂量一般为 100 200mg 左右，日剂量 20 40mg，,周 1，2，3，5，6 服药；周 4、日停药,6 周为一疗程，每 6 周调整剂量一次，直至达到控制病的最低维,持剂量,如病情十分活跃，或疗效不满意，可在上述方案的基础上，每周,1 再加用地塞米松 10 20mg 静脉推注一次加强治疗，可使症状,迅速得到缓解；然后根据病情缓解的情况，逐渐减去并停用地塞,米松,GCs的给药剂量和方法,（续-2）,肾上腺皮质激素应用,19,3.每周五日投药法GCs的给药剂量和方法（续-2）肾上腺皮质,4.给药剂量,小剂量,小剂量替代疗法：5mg,小剂量维持疗法：10mg,中剂量,短疗程或中程疗法：20 60mg 的治疗阶段 减量阶段 停药,长程疗法：2060mg 的治疗阶段 减量阶段 维持阶段 停药,例,强的松20mg tid 60mg qd 30mg qd,60mg qod 20mg qod 10mg qod,GCs的给药剂量和方法,（续-3）,2w,每周减 5mg,12w,每周减 5mg,每周减 2.5mg,长期维持,每周减1mg,停药,肾上腺皮质激素应用,20,5.冲击疗法,系指短时间内静脉注射大剂量皮质激素进