质子泵抑制剂的临床应用与药学监护课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,质子泵抑制剂的临床应用与药学监护,主要内容,质子泵抑制剂简介,质子泵抑制剂的临床应用,质子泵抑制剂的用药监护,什么是质子泵抑制剂,质子泵抑制剂（,proton-pump inhibitons, PPIs,）能够特异性和非竞争性的作用于,H,+,/K,+,-ATP,酶，是目前治疗酸相关消化系统疾病的主要药物。,作用机制,临床应用的,PPIs,多为弱碱性药物，其原药活性极小，在肠道吸收入血后转运至胃粘膜壁细胞，最后到达分泌管和酸性腔，该处,pH1,，使原药在此被质子化而带有正电荷并不断的聚集，活化后特异性作用于胃壁细胞质子泵（,K+-H+-ATP,酶），使其失去活性，阻断胃酸分泌的最后步骤，对基础胃酸和刺激后的胃酸分泌均有很强的抑制作用,常用的几种质子泵抑制剂,第一代,奥美拉唑,兰索拉唑,泮托拉唑,第二代,雷贝拉唑,埃索美拉唑,质子泵抑制剂的药理作用,1.,抑制胃酸,奥美拉唑,20-40mg/d,兰索拉唑,30mg/d,泮托拉唑,40mg/d,雷贝拉唑,10mg/d,埃索美拉唑,20-40mg/d,服药一周均可抑制,24,小时胃酸量的,90%,不同药物的抑酸能力,抗酸药,胃内,PH,大于,4,时间仅为,4,小时,H2,受体拮抗剂,胃内,PH,大于,4,时间为,8,小时,质子泵抑制剂,胃内,PH,大于,4,时间为,18,小时,2.,抗幽门螺杆菌（,HP,）作用,直接杀菌作用,通过提高胃内,PH,而抑制,HP,的尿素酶分泌，破坏了细菌的生长环境,提高胃内抗生素浓度,3.,保护胃黏膜,逆转,HP,抑制细胞生长的作用,直接和中性粒细胞结合，抑制其释放氧自由基产物,质子泵抑制剂的药动学,奥美拉唑,兰索拉唑,泮托拉唑,雷贝拉唑,埃索美拉唑,血浆半衰期（,h,）,0.5-1.0,1.3-1.7,1.0,1-2,1.3,达峰时间（,h,）,0.5-7,2,2.5,3.1,1-2,生物利用度（,%,）,60,85,77,52,89,食物与生物利用度,延迟吸收,总量无影响,延迟吸收,总量无影响,无影响,无影响,减小,蛋白结合率（,%,）,95,97,98,96.3,97,主要代谢途径,CYP2C19,CYP3A4,CYP2C19,CYP3A4,CYP3A4,次要代谢途径,CYP3A4,CYP2C19,CYP3A4,非酶,CYP2C19,肾清除（,%,）,72-80,13-14,80,90,80,奥美拉唑,兰索拉唑,泮托拉唑,雷贝拉唑,埃索美拉唑,妊娠期用药,C,B,B,B,B,乳汁排泄,有,有,有,有,不明,/,停止哺乳,儿童,无临床资料，婴幼儿禁用,不推荐使用,无临床资料,不推荐使用,无临床资料,老年人,慎用,慎用,无需调整,无需调整,无需调整,肾功能异常,严重者禁用,无需调整,无需调整,无需调整,严重者慎用,肝功能异常,严重者慎用，必要时剂量减半,严重者慎用,严重者慎用,严重者慎用,慎用，严重者日剂量,20mg,第一代,PPI,的不足之处,起效慢,药动学的个体差异,明显的药物相互作用,第二代,PPI,的优势,雷贝拉唑,PKa,值高，起效快，作用持久,较少依赖细胞色素,P4502C19,酶代谢,埃索美拉唑,是奥美拉唑的左旋异构体,代谢由,CYP3A4,介导,首过代谢率更低,抑酸强，持久,个体差异小,质子泵抑制剂的不良反应,头痛,腹泻、,恶心、,呕吐、,肌痛、,皮疹等,质子泵抑制剂的药物相互作用,1.,抑制胃酸分泌，胃内,PH,值发生改变，影响其他药物吸收,2.,主要通过肝药酶,P450,代谢，影响其他药物的代谢,质子泵抑制剂的临床应用,胃食管返流病,消化性溃疡,根除幽门螺杆菌治疗,上消化道出血,其他,均与胃酸相关,胃食管反流病,胃食管反流病（,GERD,）是指胃十二指肠内容物反流入食管而产生的烧心、反酸等症状，可引起反流性食管炎，以及咽喉、气道等食管以外的组织损害。,胃食管反流病,胃酸大量异位,胃食管反流病的治疗目标,减轻或消除胃食管反流的症状,预防和治疗重要并发症,防止胃食管反流的复发,胃食管反流病的治疗,1.,生活方式改变,2.,药物治疗,抑制胃酸分泌是目前治疗,GERD,的基本方法。抑制胃酸的药物包括,H,2,受体拮抗剂,(H,2,RA),和,PPI,等。,促动力药物治疗,:,在,GERD,的治疗中,促动力药可作为抑酸药物治疗的辅助用药。,3.,手术和内镜治疗,中国胃食管反流病共识意见（,2007,，,7,西安）,调整生活习惯,对于存在,NAB,的,GERD,患者，改变生活方式,是有益的。,应避免睡前,(2,3)h,饱餐。多数反流发生在睡眠期前,(1,1,5)h,，睡前空腹可减少夜间酸反流的发生。,睡眠时保持左侧卧位比右侧卧位或平卧位能减少反流发生的频率。,病例一,患者，女性，,45,岁，间断反酸，胃灼热半年，伴吞咽疼痛。体格检查：一般情况尚可。胃镜诊断：反流性食管炎。,B,超检查无异常。既往身体健康。,诊断：反流性食管炎,治疗：奥美拉唑,20mg bid po,治疗一周后症状没有缓解,患者疗效不佳的原因是什么？,医生的想法,抑酸不充分,存在酸以外因素诱发的症状,;,症状不是反流引起的,药师,用药方法,用药时间,药物代谢,病例二,患者，男性，反酸，烧心,6,个月，通常在餐后躺在床上时发生，并常伴有异味液体流入口中。晚餐后很快上床睡觉，也会出现上述症状。服用奥美拉唑,20mg,，早晚各,1,次，治疗一周，效果不佳，主要表现为反酸症状白天控制较好，但夜间仍有发生，尤其是在凌晨，夜间睡眠差。吸烟,1,包,/,天，每天晚餐时喝啤酒,1,瓶。既往体健。无药物过敏史。,辅助检查：胃镜检查提示轻度食管炎,诊断：反流性食管炎,治疗方案：,奥美拉唑肠溶片,40mg bid po,法莫替丁,20mg po qn,夜间酸突破（,NAB,）,指应用质子泵抑制剂（,PPIs,一般指标准剂量）的患者在夜间（,2200 pm,0600 am,）胃内,pH,值低于,4,且持续超过,60,分钟的现象,夜间酸突破,(,NAB),的可能机制,（,1,）,PPIs,仅对壁细胞上激活的质子泵产生抑制，对未激活的质子泵则无抑制作用。夜晚质子泵处于更新阶段，激活的质子泵数量较白天少，故夜间的抑酸作用较白天弱。,（,2,）由于饮食原因，夜间睡眠时缺少相应的食物刺激，激活的质子泵数量少，故,PPI,的抑酸作用降低。,（,3,）组胺在夜间酸突破发生中起重要作用,（,4,）夜间迷走神经兴奋性高，胃酸分泌增多。,NAB,的影响因素,1.CYP2C19,酶的基因多态性是,NAB,发生的一个重要原因，直接影响,PPIs,的代谢，导致血药浓度的变化,2.PPIs,服用方式引起,NAB,出现的时间不同,3.,与幽门螺杆菌感染负相关,夜间酸突破对胃食管反流病的影响机制和治疗,.,中国消化内镜杂志,2008,2(9-10),肝药酶,CYP2C19,的基因多态性是,NAB,发生的一个重要原因，其直接影响,PPI,的代谢，导致血药浓度变化。,该酶在人体内存在基因多态性，即强代谢型,EM,和弱代谢型,PM,，其在不同的人种中各有特点，白种人中,EM,型占,70,75,，亚洲人中,EM,型占,30,40,，多数为,PM,型。,第,1,代,PPI,中的奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑以肝药酶,CYP2C19,为主要代谢途径，易受,CYP2c19,酶基因多态性的影响。,第,2,代,PPI,中埃索美拉唑主要通过,CYP3A4,酶途径代谢，受,CYP2C19,酶的影响相对较小。,雷贝拉唑经非酶途径代谢，基本不受,CYP2C19,酶的影响。,因而有理由假定，在强代谢型,EM,型个体中，正是由于,PPI,的快速代谢分解才导致酸分泌的迅速恢复，这也是导致,NAB,发生的原因之一。,调整给药方式是减少,NAB,的方法之一,PPIs,只有作用于食物，刺激胃壁细胞处于活性状态时，才能获得最大的抑酸效应。因此,PPIs,必须在餐前,15,60 min,服用才能理想控制胃酸。若需要大剂量,PPIs,时，应每日,2,次服用，服用时间在早餐和晚餐前,在日剂量相同的基础上，每日,2,次服用比每日,1,次服用，,NAB,的发生率更少，抑酸作用更好,睡前加用,H,2,RA,胃内,pH,4,的时间、时间百分比是决定质子泵抑制剂抑酸效应的关键因素。,PPIs,的给药方式根据其抑酸效果，由弱至强可分为以下四种：,PPI,每日,1,次；,PPI,晨起,1,次，睡前加用,H,2,RA,；,PPI,每日,2,次；,PPI,每日,2,次，睡前加用,H,2,RA,。,与幽门螺杆菌感染负相关,国外多个研究显示：,HP,感染能增加,PPI,的抑酸效果，根除,HP,以后,NAB,发生率由,40%,上升至,100%,胃,PH,兰索拉唑,埃索拉唑,潘托拉唑,雷贝拉唑,(,最弱,),。,1.,继续使用阿司匹林,2.,如使用氯吡咯雷改用雷贝拉唑或泮托拉唑,上消化道出血,以消化性溃疡、上消化道肿瘤、应激性溃疡、急慢性上消化道黏膜炎症最为常见。服用非甾体消炎药,(NSAID),、阿司匹林或其他抗血小板聚集药物也是引起上消化道出血的重要病因。,内镜检查是病因诊断中的关键,上消化道出血的治疗,出血征象监测,液体复苏,止血措施,内镜下止血,抑酸药物：静脉使用,PPI,急性非静脉曲张性上消化道出血诊治指南,(2009,，杭州,),止血凝血与,PH,相关,PH,大于,7.0,血小板凝聚正常,PH,小于,5.4,血小板不能聚集,PH,小于,4.0,胃蛋白酶激活可消化血凝块,抑酸药能提高胃内,pH,值，既可促进血小板聚集和纤维蛋白凝块的形成，避免血凝块过早溶解，有利于止血和预防再出血，又可治疗消化性溃疡,病例五,患者，男性，,35,岁。黑便,3,天，每天,3,次左右，量少。无呕血，恶心，呕吐等，不伴有腹痛。查体：生命体征平稳。大便潜血阳性。血常规：,WBC 10.910,9,/L,，中性粒细胞,%67.7%,，,Hb105g/L,。胃镜提示：胃溃疡（,A1), HP(-),诊断：胃溃疡伴出血,1.,生理盐水,100ml+,奥美拉唑注射液,40mg iv gtt bid,2.5%,葡萄糖注射液,250ml+,氨甲苯酸,0.2+,酚磺乙胺,1.0 iv gtt bid,3.,左氧氟沙星,0.4 iv gtt qd,止血药物：止血药物对,急性非静脉曲张性上消化道出血,的疗效尚未证实，不推荐作为一线药物使用，对没有凝血功能障碍的患者。应避免滥用此类药物。,抗菌药物：上消化道大量出血患者，白细胞计数常可升至,10,2010,9,/L,，一般血止后,2,3,天即可恢复至正常。患者白细胞计数升高主要考虑是由溃疡出血引起，不需使用抗菌药物,急性非静脉曲张性上消化道出血诊治指南,(2009,，杭州,),其他,应激性溃疡,预防全身麻醉时发生的酸吸入,卓,-,艾综合征（,胃泌素瘤是一种胃肠胰神经内分泌肿瘤，以难治性、反复发作或不典型部位的消化性溃疡、高胃酸分泌为特征。）,慢性胃炎和功能性消化不良抑酸效果尚未获广泛认同,应激性溃疡的预防,根据,ASAP,（美国卫生系统药师协会）的报道，具有以下一项危险因素以上的病人应采取预防措施：,1.,高龄（年龄,65,岁）；,2.,严重创伤（颅脑外伤、烧伤、胸、腹部复杂、困难大手术等）；,3.,合并休克或持续低血压；,4.,严重全身感染；,5.,并发,MODS,、呼吸衰竭（机械通气超过,48h,）；,6.,重度黄疸；,7.,合并凝血机制障碍，,1,年内有溃疡病史；,8.,脏器移植术后；,9.,长期应用免疫抑制剂与胃肠道外营养；,10.,肾功能不全，肝功能衰谒；,具有以下两项以上危险因素的病人应采取预防措施：,败血症；,ICU,住院时间,1,周：,潜血持续天数,6,天；,应用大剂量皮质醇（氢化可的松,250 mg/d,）。,质子泵抑制剂奥美拉唑和,H2,受体阻滞剂雷尼替丁在预防应激性溃疡时的效果确切，但奥美拉唑的效果更好。,我国的,应激性溃疡防治建议,暂时没有明确预防的,SU,停药指征，美国,ICU,医生多以患者可以耐受肠内营养、临床症状开始好转或转入普通病房为停药指征。,质子泵抑制剂的临床应用,胃食管返流病,消化性溃疡,根除幽门螺杆菌治疗,上消化道出血,其他,均与胃酸相关,其他,应激性溃疡,预防全身麻醉时发生的酸吸入,卓,-,艾综合征（,胃泌素瘤是一种胃肠胰神经内分泌肿瘤，以难治性、反复发作或不典型部位的消化性溃疡、高胃酸分泌为特征。）,慢性胃炎和功能性消化不良抑酸效果尚未获广泛认同,Thank you for your attention!,