新药研究选修课抗高血压药研究思路与方法优选课件

,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,昆明医科大学新药研究选修课抗高血压药研究思路与方法,高血压的基本概念,高血压的病因和机制,降压药物研究思路,降压药物研究方法,降压药的发展及趋势,教学内容,高血压的基本概念,高血压（,hypertension,）,以体循环动脉血压增高为主要表现的临床综合征。,收缩压,140 mmHg,（,18.7 Kpa,）,舒张压,90 mmHg,（,12 Kpa,）,分类,收缩压（,mmHg,）,舒张压（,mmHg,）,正常血压,120,80,正常高值,120-139,80-89,1,级高血压,(,轻度,),140-159,90-99,2,级高血压,(,中度,),160-179,100-109,3,级高血压,(,重度,),180,110,单纯收缩期高血压,140,50%,心衰,降压药物研究思路,降压药物研究思路,降低血压,保护靶器官,降低血压,降压药物研究思路,形成因素,调节因素,降压药物研究思路,降低血压,血压,形成,心输出量,外周血管阻力,血容量,降压药物研究思路,血压,调节因素,B,E,C,D,A,交感,-,肾上腺素系统,肾素,-,血管紧张素,-,醛固酮系统,缓激肽,系统,肾脏,-,血容量系统,血管内皮系统,降压药物研究思路,降压药物研究思路,抑制交感系统,抑制交感中枢,阻断交感神经节,抑制交感神经末梢,阻断肾上腺素受体,抑制,RAAS,降压药物研究思路,降压药物研究思路,保护血管内皮,内皮细胞粘附分子,拮抗,ROS,RAAS,同型半胱氨酸,血液指标的变化,EDR,内皮,保护,内皮细胞,分泌功能,基因工程高血压动物模型,平稳降压，避免血压波动,一肾一夹法用丝线或银夹狭窄一侧肾动脉，过10 d左右，切除另一侧肾。,（left ventricular hypertrophy，LVH）,测量血压平稳性指标、血压负荷性指标、血压变化规律指标等。,SHRSP(易卒中自发性高血压大鼠),长效制剂，保持理想血压水平,（primary hypertension),压力感受反射敏感性(baroreflex sensitivity，BRS),大脑小动脉回转处Charoct Bouchard 动脉瘤,当收缩压与舒张压属不同级别时，应该取较高的级别分类,两肾一夹法用丝线或银夹狭窄一侧肾动脉，狭窄程度在50%80%之间，68周可形成稳定高血压，并长期维持。,高钠盐摄入导致高血压伴有遗传因素，即高钠盐摄入仅对那些体内有遗传性钠转运缺陷的患者才可致高血压。,胰岛素抵抗伴高血压模型,高钠盐摄入导致高血压伴有遗传因素，即高钠盐摄入仅对那些体内有遗传性钠转运缺陷的患者才可致高血压。,评价抗高血压药的新指标,红细胞压积、全血粘度、红细胞电泳时间(EET)、血小板电泳时间(PET)、纤维蛋白、血浆粘度,（secondary hypertension),相关生长因子和激素水平,（12 Kpa）,高血压（hypertension）,肾实质性高血压是最常见的继发性高血压。（以慢性肾小球肾炎最为常见，其它包括结构性肾病和梗阻性肾病等。）测尿蛋白、红细胞和白细胞及血肌酐浓度等，有助于了解肾小球及肾小管功能。,降压药物研究思路,保护肾脏,-,血容量系统,降压药物研究思路,肾血管性高血压是继发性高血压的第二位原因。国外肾动脉狭窄病人中,75%,是由动脉粥样硬化所致（尤其在老年人）。我国，大动脉炎是年轻人肾动脉狭窄的重要原因之一。肾功能进行性减退和肾脏体积缩小是晚期病人的主要表现。肾动脉造影可确诊。,保护肾脏,-,血容量系统,降压药物研究思路,降低外周血管阻力,调节静脉回流量与心输出量的动态平衡,调节血管舒张因子,-,血管收缩因子平衡,降压药物研究思路,心脏,:,心肌肥厚、冠脉硬化、心律失常,脑,:,腔隙性梗塞、脑血栓、出血,肾,:,小动脉硬化、肾小球纤维化、萎缩,视网膜,:,动脉狭窄、出血,保护靶器官,高血压患者左心室向心性肥大,降压药物研究思路,脂质沉积,管腔,增厚的内膜,粥样硬化的冠状动脉横切面,降压药物研究思路,大脑小动脉回转处,Charoct Bouchard,动脉瘤,降压药物研究思路,颗粒状外观,萎缩的皮质,输尿管,原发性高血压患者之肾硬化,降压药物研究思路,高血压患者蛛网膜下腔出血后的眼底,降压药物研究思路,高血压,脑梗 心梗,动脉粥样硬化,肾动脉硬化,脑出血,左心肥厚,眼底出血,降压药物研究思路,LVH,是高血压病心肌细胞及其间质成分对生长因子和某些激素的一种应答反应。,表皮生长因子,(EGF),、胰岛素样生长因子,(IGF),、转化生长因子,-p(TGF-p),、血小板衍生生长因子,(PDGF),、成纤维细胞生长因子,(FGF),内皮素、醛固酮、肾上腺素、甲状腺素、甲状旁腺素和促心肌素,-1(CT-1),左心肥厚,（,left ventricular hypertrophy,，,LVH,）,通过磷酸肌酸激酶和蛋白激酶。增加细胞内钙，促进,c-fos,或,c-myc,基因的表达，,降压药物研究思路,高血压加速脑动脉硬化，导致小动脉管壁发生病变，管腔变硬，内膜增厚，当脑血管管腔狭窄或闭塞时，可使脑组织缺血、缺氧而发生脑血栓形成。,高血压还可引起细小动脉壁变性和坏死，进而形成微小动脉瘤，当血压骤升时，可使这种已经变硬脆弱的血管破裂出血，发生脑出血。,高血压引起脑血管病的机制,降压药物研究思路,心电图、胸部透视、眼底动脉观察、肾功能测试等来间接反映靶器官损伤并进行简单的分级评估,（primary hypertension),高血压患者左心室向心性肥大,测量血压平稳性指标、血压负荷性指标、血压变化规律指标等。,表皮生长因子(EGF)、胰岛素样生长因子(IGF)、转化生长因子-p(TGF-p)、血小板衍生生长因子(PDGF)、成纤维细胞生长因子(FGF),2级高血压(中度),肾素、Ang、ALD水平及活性,高钠盐摄入导致高血压伴有遗传因素，即高钠盐摄入仅对那些体内有遗传性钠转运缺陷的患者才可致高血压。,大脑小动脉回转处Charoct Bouchard 动脉瘤,用高果糖餐（果糖66%、脂肪12%、蛋白质22%喂养）动物后，血压、胰岛素敏感性指数与正常对照组的差异均有显著性，具有典型的高血压伴胰岛素抵抗的特点，是研究胰岛素抵抗和高血压理想的动物模型。,所使用的动物主要为小鼠。,高血压还可引起细小动脉壁变性和坏死，进而形成微小动脉瘤，当血压骤升时，可使这种已经变硬脆弱的血管破裂出血，发生脑出血。,高钠盐摄入导致高血压伴有遗传因素，即高钠盐摄入仅对那些体内有遗传性钠转运缺陷的患者才可致高血压。,高血压引起脑血管病的机制,）测尿蛋白、红细胞和白细胞及血肌酐浓度等，有助于了解肾小球及肾小管功能。,SHR(自发性高血压大鼠）,高钠盐摄入导致高血压伴有遗传因素，即高钠盐摄入仅对那些体内有遗传性钠转运缺陷的患者才可致高血压。,SHR(自发性高血压大鼠）,大脑小动脉回转处Charoct Bouchard 动脉瘤,增加细胞内钙，促进c-fos或c-myc基因的表达，,调节血管舒张因子-血管收缩因子平衡,压力感受反射敏感性(baroreflex sensitivity，BRS),降压药物研究方法,高血压实验动物模型,大鼠、小鼠、兔、猫、犬、猴、猪,自发性高血压动物模型,诱发性高血压动物模型,基因工程高血压动物模型,降压药物研究方法,遗传性高血压动物模型,GH(,遗传性高血压大鼠,),SHR(,自发性高血压大鼠）,SHRSP,(,易卒中自发性高血压大鼠,),DS(Dahl,盐敏感大鼠,),100%,发生高血压,成鼠血压水平一般,26.6Kpa,高血压并发症与人相似,脑病变,(,梗死、出血,),心肌病变,(,梗死、纤维化,),肾硬变,降压药物研究方法,突变系自发性高血压大鼠,(spontaneous hypertensive rat,，,SHR)Okamoto&Aoki,，,1959,诱发性高血压动物模型,降压药物研究方法,动物肾动脉狭窄复制出的高血压模型，操作简单，成功率高，可引发较为严重的高血压，常伴有肾脏萎缩，为临床研发新药的常用模型。,肾脏手术高血压模型,降压药物研究方法,两肾一夹法,用丝线或银夹狭窄一侧肾动脉，狭窄程度在,50%80%,之间，,68,周可形成稳定高血压，并长期维持。,一肾一夹法,用丝线或银夹狭窄一侧肾动脉，过,10 d,左右，切除另一侧肾。,双肾双夹法,用丝线或银夹同时将两肾动脉狭窄，高血压的发病率为,100%,。,降压药物研究方法,交感神经中枢对血压调节具有重要作用。采用电、声波等慢性刺激,CNS,可引起动物高级神经活动高度紧张，引起血压的明显升高，该模型适用于中枢降压药物的研究。,神经源性高血压模型,用高果糖餐（果糖,66%,、脂肪,12%,、蛋白质,22%,喂养）动物后，血压、胰岛素敏感性指数与正常对照组的差异均有显著性，具有典型的高血压伴胰岛素抵抗的特点，是研究胰岛素抵抗和高血压理想的动物模型。,降压药物研究方法,胰岛素抵抗伴高血压模型,内皮素、醛固酮、肾上腺素、甲状腺素、甲状旁腺素和促心肌素-1(CT-1),SHR(自发性高血压大鼠）,平稳降压，避免血压波动,降压是抗高血压药物减少心脑血管事件的主要作用,长效制剂，保持理想血压水平,高血压引起脑血管病的机制,肾:小动脉硬化、肾小球纤维化、萎缩,单纯收缩期高血压,高血压还可引起细小动脉壁变性和坏死，进而形成微小动脉瘤，当血压骤升时，可使这种已经变硬脆弱的血管破裂出血，发生脑出血。,一肾一夹法用丝线或银夹狭窄一侧肾动脉，过10 d左右，切除另一侧肾。,高钠盐摄入导致高血压伴有遗传因素，即高钠盐摄入仅对那些体内有遗传性钠转运缺陷的患者才可致高血压。,（left ventricular hypertrophy，LVH）,我国，大动脉炎是年轻人肾动脉狭窄的重要原因之一。,高血压加速脑动脉硬化，导致小动脉管壁发生病变，管腔变硬，内膜增厚，当脑血管管腔狭窄或闭塞时，可使脑组织缺血、缺氧而发生脑血栓形成。,调节血管舒张因子-血管收缩因子平衡,（left ventricular hypertrophy，LVH）,大鼠、小鼠、兔、猫、犬、猴、猪,（primary hypertension),血压波动性(blood pressure variability，BPV),正常血压,高血压还可引起细小动脉壁变性和坏死，进而形成微小动脉瘤，当血压骤升时，可使这种已经变硬脆弱的血管破裂出血，发生脑出血。,大脑小动脉回转处Charoct Bouchard 动脉瘤,基因工程高血压动物模型,降压药物研究方法,高血压相关基因的工程动物模型，对于阐述高血压发病机制，了解高血压可能的遗传因素有重要意义。,转基因动物模型和基因敲除动物模型,所使用的动物主要为小鼠。,高血压动物模型评价指标,动脉血压,肾素、,Ang,、,ALD,水平及活性,血管收缩,-,舒张因子,降压药物研究方法,总外周血管阻力,(TPR),和心输出量,(CO),血液流变学,红细胞压积、全血粘度、红细胞电泳时间,(EET),、血小板电泳时间,(PET),、纤维蛋白、血浆粘度,降压药物研究方法,相关生长因子和激素水平,相关生化指标,心肌酶 血脂 血糖 抗氧化酶 肌酐,交感系统抑制实验,利尿实验