第23章 作用于血液及造血系统的药物cln20101027

单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,西安交通大学 医学院药理学系 陈莉娜,Email: chenlin,第,23,章 作用于血液及造血系统的药物,Drugs Acting on the Blood and Hematopoietic System,陈莉娜,西安交通大学,医学院药理学系,中性粒细胞,红细胞,血小板,淋巴细胞,全血,离心后,血浆,白细胞和,血小板,红细胞,血细胞,血液的组成,运输功能：O2、CO2；,营养物质、代谢产物,维持机体内环境的相对恒定：,具有多种缓冲物质，维持酸碱平衡、体温等,提供反响信息，参与体液调节,防御和保护功能,凝血与生理性止血,血液的功能,血液系统疾病,分类：,红细胞疾病：,贫血、,RBC,粒细胞疾病：,粒缺、类白。,单核细胞和巨噬细胞疾病：,炎症性组织细胞增多症、恶组等。,淋巴细胞和浆细胞疾病：,ML,、,ALL,、,CLL,、,MM,。,造血干细胞疾病：,AA,、,PNH,、,MDS,、,ANLL,等。,脾功能亢进：,出血性及血栓性疾病：,血管性紫癜、血小板减少性紫癜、凝血障碍性疾病、,DIC,、,血栓性疾病,。,抗贫血药,促凝血药,抗凝血药,病因,胶原暴露,血管损伤,血管收缩,组织因子释放,出血,血流缓慢,血管外压力,血小板活化,血小板,+,血浆纤维蛋白,松软血栓,内源性凝血系统,(,凝血因子,),外源性凝血系统,(,组织因子,),凝血酶原,凝血酶,纤维蛋白原,纤维蛋白,牢固血栓,止血的过程,凝血相,Ca,2+,止血,血小板相,血管相,血液凝血因子常用同义名,因子常用同义名 因子 常用同义名, 纤维蛋白原 血浆凝血致活素成分(PTC), 可溶性纤维蛋白 Stuart-Prower因子, 难溶性纤维蛋白 血浆凝血致活素前质(PTA), 凝血酶原 接触因子, 组织凝血致活素 纤维蛋白稳定因子, 钙离子(Ca2+) Pre-k 前激肽释放酶, 前加速素 Ka 激肽释放酶, 前转变素 HMW-k 高分子量激肽原, 抗血友病球蛋白 PL 血小板磷脂,内源性凝血途径,外源性凝血途径,V,PL,IIa,IXa,VIIa,II,凝,血,过,程,共同途径,Xa,PL,VIII,HMWK,Ka,XII,XI,组织因子,III,VII,凝血酶原,XIII,纤维蛋白稳定因子,I,IXI,X,XIIa,XIa,IX,抗凝血酶,(A,T-),抗凝,血,系统,蛋白,C,系统,组织因子途径,抑制物,(TFPI),肝素,纤溶系统组成： 纤溶酶原Pg 组织纤溶酶原激活剂t-PA 尿激酶型纤溶酶原激活剂u-PA 纤溶酶相关抑制剂,血液流动性,blood fluidity,纤溶,fibrinolysis,凝血,coagulation,抗凝血药,anticoagulants,抗血小板药,antiplatelet drugs,纤维蛋白溶解药,fibrinolytics,血栓栓塞性疾病,thromboembolic disease,促凝血药,coagulants,出血性疾病,hemorrhagic disease,凝血与纤溶,(-),(-),凝血,纤溶,凝血,纤溶,第一节,抗凝血药,Anticoagulants,第一节 抗凝血药 Anticoagulants,常用抗凝血药：,体内、体外抗凝血药：,肝素,体内抗凝药：,香豆素类,体外抗凝药：,枸橼酸钠,抗血小板药：,阿司匹林、双嘧达莫,等,纤维蛋白溶解药：,链激酶、尿激酶,等,自猪、牛肺脏中提得,是一直链阴离子粘多糖。分子量大,带大量的负电荷,显强酸性。,一、常用抗凝血药肝素heparin,精氨酸反响中心,赖氨酸,肝,素,凝,血,因,子,丝氨酸 活性中心,AT-,药理作用机制,X1000,a,、,a,、,a,、,a,、,a,等,【,药理作用,】,抗凝作用：,在体内、体外均有迅速而强大的抗凝作用,机理：,肝素,激活,血浆中正常成份,抗凝血酶,(AT),通过,AT,抑制凝血因子,a,、,a,、,a,、,a,、,a,和激肽释放酶而发挥效应。,抗动脉粥样硬化作用,降低血脂,保护动脉内皮细胞,抑制血管平滑肌细胞增生,抗炎作用,一、常用抗凝血药肝素heparin,【临床应用】,血栓栓塞性疾病,手术抗凝,弥漫性血管内凝血DIC,治疗烧伤,【不良反响】,自发性出血 发生率5%6%,长期应用可见脱发及骨质疏松,偶见哮喘、荨麻疹等过敏反响,【禁忌证】,一、常用抗凝血药肝素heparin,禁用于脏器外伤、伤口出血等出血性疾病。肝、肾功能不良、溃疡病、恶性高血压、脑出血、血友病、血小板减少症、先兆流产及分娩病人均禁用肝素。,注射鱼精蛋白对抗,protamine,Low molecular weight heparin,低分子量肝素LMWH,【,作用特点,】,分子量在,4,选择性抗凝血因子,Xa,活性,t,1/2,比肝素长,2,4,倍,较少诱导血小板减少,常用制剂：,依诺肝素enoxaparin,替地肝素tedelparin,弗希肝素fraxiparin,为一类竞争性拮抗维生素,K,的口服抗凝血药。,香豆素类coumarin,双香豆素dicoumarol,醋硝香豆素acenocoumarol，新抗凝,华法林warfarin，苄丙酮香豆素,【根本结构】 4-羟基香豆素,【药动学】,华法林口服吸收完全,与血浆蛋白结合率为,90%,99%,t,1/2,为,40,小时,主要在肝及肾中代谢,【,作用机制,】,香豆素类coumarin,KH,2,KO,羧基化酶,COOH,CH,2,CH,2,CH,COOH,H,2,N,COOH,CH,CH,2,CH,H,2,N,COOH,香豆素,Glu,HOOC,凝血因子,、,、,、,CO,2,、,O,2,【药理作用特点】,体外无抗凝作用,抑制凝血因子的合成,抗凝作用出现时间慢,停药后抗凝作用可维持数天,【临床应用】,防止血栓形成与开展，作用与肝素相同；,预防深静脉血栓形成；,预防来自心脏的动脉栓塞，如急性心梗,【不良反响】,自发性出血应用大剂量Vit K对抗,华法林可通过胎盘屏障，禁用于妊娠妇女,香豆素类coumarin,【,药物相互作用,】,增强口服抗凝药抗凝作用的药物,血浆蛋白结合率高：,水合氯醛、羟基保泰松、 甲磺丁脲、奎尼丁等,抑制肝药酶：,水杨酸盐、甲硝唑、西咪替丁等,抑制凝血因子合成及促进凝血因子代谢：,阿司匹林、水杨酸类、甲状腺激素等,降低体内,Vit,K,：,广谱抗生素,减弱口服抗凝药抗凝作用的药物,肝药酶诱导剂：,巴比妥类、利福平、灰黄霉素等,增加凝血因子合成：,Vit,K,香豆素类coumarin,枸橼酸钠体外抗凝剂,其酸根与,Ca,2+,形成一种难以解离的可溶性络合物，降低血中,Ca,2+,，使凝血过程受阻。,输血时作为抗凝剂，,2.5%,枸橼酸钠,10ml,放入,100ml,血中。,二、抗血小板药,根据作用机制分类,抑制血小板代谢的药物影响花生四烯酸代谢,环氧酶抑制药：阿司匹林,TXA2合酶抑制药和TXA2受体阻断药：利多格雷,磷酸二酯酶抑制药：双嘧达莫,阻碍ADP介导的血小板活化的药物：噻氯匹啶,凝血酶抑制药：阿加曲斑、水蛭素,血小板膜糖蛋白GPb/a受体阻断药：,阿昔单抗,cAMP,5-AMP,PDE,(-),AC,ATP,双嘧达莫,(+),扩张血管,抗血小板聚集,血小板聚集,收缩血管,抑制血小板代谢的药物作用机制,阿司匹林,(-),利多格雷,花生四烯酸,环氧酶,环内过氧化物,PGG,2,/PGH,2,TXA,2,合酶,(,血小板,),PGI,2,合成酶,(,血管内皮,),PGI,2,TXA,2,(-),TXA,2,受体,(-),二、抗血小板药阿司匹林 aspirin ,【临床应用】 5075mg/d,预防血栓形成和栓塞性疾病，血栓性静脉炎、急性心肌梗死、脑血栓形成,普通外科手术后的病人,【不良反响】 消化性溃疡及消化道出血,【,作用机制,】,不可逆性抑制血小板环氧酶,二、抗血小板药双嘧达莫dipyridamole,【作用机制】,抑制PDEcAMP抑制血小板聚集；,促进PGI2合成，促进其活性；,激活腺苷酸环化酶 cAMP；,轻度抑制血小板环氧酶 TXA2,【临床应用】,用于血栓栓塞性疾病、人工心脏瓣膜置换术后，防止血小板血栓形成。,【不良反响】 头痛、眩晕、轻度胃肠道反响,阿加曲斑,argatroban,利多格雷,ridgrel,噻氯匹啶,ticlopidine,二、抗血小板药,水蛭素,hirudin,阿昔单抗,abciximab,干扰,ADP,介导的血小,板活化,不可逆地抑制血小板,聚集和粘附,疗效优于阿司匹林,强大的TXA2合成酶抑,制剂和中度的TXA2受,体阻断剂,不良反响较轻，易耐,受。,精氨酸衍生物,抑制凝血酶的蛋白水解作用，最终抑制纤维蛋白交联并促进纤维蛋白溶解,治疗平安范围窄，且过量无对抗药,最强的凝血酶特异性抑制剂,GPb,/a,受体阻断药,抑制血小板聚集作用明显,特异性优于阿司匹林。,内源性,前尿激酶,尿激酶,组织型纤溶,酶原激活剂,t-PA,纤维蛋白,纤溶酶原,(Pg),纤溶酶,外源性,Pg+SK,阿尼普酶,APSAC,Pg,链激酶,溶栓药作用机制,链激酶(streptokinase，SK) 第一代溶栓药,C组-溶血性链球菌产生的蛋白质，有抗原性,【药理作用机制】,与纤溶酶原结合形成复合物，引起纤溶酶的构型 改变，而转化成有活性的SK纤溶酶复合物,【不良反响】过敏反响、全身性纤溶反响而出血,尿激酶(urokinase, UK) 人肾细胞合成，无抗原性,直接使纤溶酶原Arg560-Val561断裂成纤溶酶,三、溶栓药,组织型纤溶酶原激活物 第二代溶栓药,tissue-type plasminogen activator，t-PA,【药理作用机制】选择性作用于血栓中的纤维蛋白，改变其构型，易于与纤溶酶原结合，激活纤溶酶；t1/2为510min，需连续给药,【临床应用】严重心肌堵塞发作和肺栓塞,【不良反响】出血,阿尼普酶 anistreplase，APSAC 第三代溶栓药,是链激酶与乙酰化纤溶酶原的复合物。,三、溶栓药,体内缓慢去除乙酰基而生效，发挥作用存在潜伏期；,t,1/2,长，约为,90105min,；,与链激酶相比，更易进入凝血块中与纤维蛋白结合；,具有选择性作用，全身纤溶作用弱,。,第二节,促凝血药,Coagulants,凝血因子制剂,抗纤维蛋白溶解药,促进凝血因子活性的药物,天然形式：脂溶性的Vit K1、Vit K2,人工合成：水溶性的Vit K3亚硫酸氢钠甲萘醌,Vit K4乙酰甲萘醌),【药理作用机制】 Vit K是-羧化酶的辅酶,参与肝脏合成凝血因子、抗凝血蛋白C和抗凝血蛋白S。,维生素vitamine K,COO,-,CH,2,CH,2,-NH-CH-CO-,-,OOC COO,-,CH,CH,2,-NH-CH-CO-,-,羧化酶,复原型VitK,CO,2,Glu, -羧化Glu,【临床应用】 以下出血性疾病,维生素K缺乏症,抗凝药过量的解毒：香豆素类或水杨酸过量,其他各种出血,维生素vitamine K,阻塞性黄疽、胆瘘；,早产儿及新生儿；,长期大量应用广谱抗菌药；,肝脏疾病。,如肺、胃、痔疮、创伤和鼻出血。也用于手术引起的实质性和毛细血管出血，尤其适用于肝脏手术。,【不良反响】,维生素vitamine K,注射过快可引起胸闷、出汗、血压下降,新生儿、早产儿使用大剂量维生素,K,3,、,K,4,，可引,起溶血性贫血、高胆红素血症及核黄疽,遗传性缺乏葡萄糖,-6-,磷酸脱氢酶的患者，也可,诱发溶血性贫血,【药理作用】,直接促使纤维蛋白原转化为纤维蛋白,【临床应用】,止血,【不良反响】偶见局部过敏反响,凝血酶thrombase,适用于结扎止血困难的小血管、毛细血管以及实质性脏器出血的局部止血。可用于外伤、手术、口腔、耳鼻喉、泌尿、烧伤、骨科、眼科、妇产科以及消化道等部位出血的止血。,抗纤维蛋白溶解剂,如产后出血，肝、肺、胰、前列腺、甲状腺、肾等术后出血，因这些脏器,富含纤溶酶原激活酶,。,纤溶酶原,纤溶酶,纤溶酶原激活酶,(-),链激酶,尿激酶,(-),氨甲苯酸(aminomethylbenzoic acid),【临床应用】 全身或局部纤溶亢进引起的出血,【不良反响】 量大可致血栓形成，诱发心梗,第三节,抗贫血药,Antianemia Drugs,贫 血,贫血,循环血液中红细胞数量或血红蛋白含量低于正常,缺铁性贫血,巨幼红细胞性贫血,再生障碍性贫血,原始红细胞,早幼红细胞,中幼红细胞,晚幼红细胞,网织红细胞,铁剂治疗,叶酸,+B,12,正常人每日铁需要量,铁的需要,每日平均吸收铁量（,mg,）,每日食物中需提供的最低供铁量（,mg,),婴儿,1,10,儿童,0.5,5,育龄妇女,2.0,20,孕妇,3.0,30,成年男子和绝经妇女,1.0,10,铁代谢过程,铁+去铁铁蛋白,铁蛋白,铁,肠黏膜细胞,铁+转铁蛋白,血清铁,铁+原卟啉,血红素,血红蛋白,造血组织,血浆,体内红细胞破坏,1. 促进铁吸收的因素：,酸性物质如胃酸、维生素C、果糖、半胱氨酸等可促进铁盐溶解形成铁离子，促使Fe3Fe2,2. 阻碍铁吸收的因素：,胃酸缺乏，碱性药，多钙高磷酸盐食物；,茶叶、鞣酸，可使铁盐沉淀 ；,四环素那么可和铁络合而相互影响吸收。,影响,Fe,2,吸收的因素,缺铁性贫血的血象表现,正常血象,小细胞低色素,【药理作用】,构成血红蛋白、肌红蛋白、组织酶系如过氧化酶、细胞色素C等的必需元素,【体内过程】,吸收：Fe3+需复原成Fe2+方可被肠道吸收,转运、分布、贮存：铁进入体内后与各种转运铁的,蛋白结合转运贮存,【临床应用】,缺铁性贫血 如慢性失血性贫血；营养不良、妊娠、儿童发育期引起的缺铁性贫血,铁制剂,(iron preparation),【不良反响】,1. 胃肠道反响；便秘、黑粪,2. 铁中毒磷酸盐或碳酸盐洗胃，去铁铵,【制剂特点】,硫酸亚铁 为Fe2+，吸收良好,枸橼酸铁铵 为Fe3+ ，吸收差,富马酸亚铁 为Fe2+，含铁高,益补力-500 为特殊复合制剂，可控制硫酸亚铁的释放,山梨醇铁 注射用铁剂,铁制剂,(iron preparation),叶酸和维生素,B,12,作用示意图,叶酸,叶酸复原酶,二氢叶酸,dAMP,DNA,+,亚甲基,-,亚甲基,dUMP,维生素,B,6,甘氨酸,丝氨酸,蛋白质,甲硫氨酸,同型半,胱氨酸,维生素,B,12,+,甲基,-,甲基,四氢叶酸,N,5,甲基,四氢叶酸,+,甲基,N,5,10,亚甲基四氢叶酸,嘌呤,巨幼红细胞性贫血的血象表现,正常血象,巨幼红细胞,【药理作用】 参与氨基酸和核酸合成,FH4通过传递一碳单位，参与三种生化反响：,氨基酸的转化丝氨酸与甘氨酸的互变，同型半胱氨酸转变为甲硫氨酸,核苷酸的形成脱氧尿苷酸转变为脱氧胸苷酸,嘌呤核苷酸的合成。,叶酸类folic acid,【体内过程】,给药途径 口服,吸收 在空肠主动转运吸收,排泄 肾大局部，胆汁少局部,【临床应用】,巨幼红细胞性贫血叶酸维生素B12,叶酸对抗药所致的巨幼红细胞性贫血,甲酰四氢叶酸钙,叶酸类folic acid,甲氨喋呤、乙胺嘧啶、甲氧苄啶,A,.,蛋氨酸合成酶,甲钴胺素,B,.,L-,甲基丙二酰,CoA,琥珀酰,CoA,L-,甲基丙二酰,CoA,变位酶,5-,脱氧腺苷钴胺素,B,12,维生素 B12vitamin B12,存在形式：氰钴胺素，羟钴胺素，,甲钴胺素，,5-,脱氧腺苷胺素,【,药理作用,】,细胞分裂和神经组织髓鞘完整必需物质,N,5,-,甲基四氢叶酸,四氢叶酸,蛋氨酸,同型半胱氨酸,【体内过程】,给药途径 口服或注射,吸收 与胃粘膜分泌的“内因子结合后在空肠吸收,转运 与转钴胺素II结合,排泄 粪便,【临床应用】 恶性贫血,巨幼红细胞性贫血,【不良反响】 偶见过敏反响,维生素 B12vitamin B12,叶酸,+B,12,B,12,+,叶酸,recombinant human erythropoietin,【药理作用】,刺激红系干细胞生成，促进红细胞成熟，增加红细胞数量并提高血红蛋白含量。,增强血小板功能，促进凝血，改善凝血障碍。,【临床应用】 慢性肾衰病人的贫血症,多发性骨髓瘤相关的贫血,【不良反响】,近年才用于临床，缺少经验，使用时需注意观察。,严重高血压、癫痫、局部缺血性血管病、孕妇及对本品过敏者禁用。,重组人红细胞生成素,作用于血液及造血系统的药物,掌握肝素、低分子肝素、双香豆素、维生素K、,链激酶、抗血小板药阿斯匹林的药理作用、作,用机制，熟悉临床应用及主要不良反响。,熟悉枸橼酸钠、链激酶及尿激酶的作用特点；,抗贫血药分类、铁制剂、叶酸、维生素B12的,作用和应用。,教学大纲要求,肝素与香豆素类作用比较,肝素,Haparin,华法林（苄丙酮香豆素,),warfarin,用法,静脉,口服,靶点,AT-,（抗凝血酶,）,Vit K,凝血 因子,a,、,a,、,a,、,a,、,a,、,Ka,和纤溶酶,（凝血酶原）、,、,、,解救,鱼精蛋白,VitK,、新鲜血浆、全血,途径,体内、外,体内,时间,快,慢、持久,链激酶(SK)和尿激酶(UK) 的异同点:,相同点：,(1) 促进纤溶酶原激活为纤溶酶，溶解新形成,血栓;,(2) 用于急性血栓栓塞性疾病;,(3) 对形成已久并已经机化的血栓无效;,(4) 主要不良反响为出血。,不同点：,(1) SK对纤溶酶原间接作用；UK为直接作用;,(2) SK有抗原性、致热性；UK无此特点。,纤维蛋白溶解药溶栓药小结,1、比较肝素与香豆素类作用的异同点,2、维生素K的临床应用,3、比较SK与UK的异同点,4、影响铁制剂口服吸收的因素,5、叶酸和维生素B12的临床应用,思考与讨论,患儿男，,l,岁，该患儿出生后一直母乳喂养，未添加任何辅食，近四个月来，面色逐渐显蜡黄样，近三天来发现手足颤抖。,7,个月左右会独坐，会爬，现坐不稳，不会爬。体查：脸色蜡黄，无出血点，全身多处淋巴结蚕豆大小，唇苍白，心率,130,次分，心音可，律齐，肝右肋下,4cm,，脾左肋下,4cm,，质中。血常规：血红蛋白,58g/L,，红细胞,1.5510,12,/L,，白细胞,6.010,9,/L,，血小板,170l0,9,/L,，红细胞直径曲线测定为曲线基底部明显增宽，顶点向右移。,病案分析,该患儿贫血的原因是什么？还需做哪些检查？,应如何治疗？,Thank You !,