配方设计(精品)

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,药物制剂处方设计,中国药科大学药剂学教研室,周建平,一、药物制剂处方设计前工作,1.,处方前工作,（简称）,1,）资料收集（化学、物理和生物学性质等）,2,）部分前期研究工作（药,-,药、药,-,辅料相互作用等）,意义：,1,）为选择最佳,剂型、处方工艺和质量控制,提供依据,2,）是开发,安全、有效、稳定,的药物制剂的基础,2.,主要方法,文献检索：光盘、网络、期刊、专利等,（关键词（,Keyword Search,）,检索）,（特征编号（,Rxlist,-ID,）,检索）,分析方法研究：,UV,、,HPLC,、,TLC,、,GC,、,MS,、,HPLC-MS,等,理化性质的测定（主要对全新化合物）,3.,网络文献和光盘检索,IPA,（,国际药学文摘，,70,年由美国医院药剂师学会推出，收集药理学、药剂学和药物评价等方面的文献信息,Medline,由美国国立图书馆建立，收集约4000多种期刊，范围广、信息量大,中国生物医学文献光盘数据库,Rxlist,-The internet Drug Index,（,hett:/,，免费网，收录大量新上市或即将上市的药物、产品）,4.,分析方法研究,（与稳定性同步，省时）,定性分析,：显色、沉淀、色谱等（一般应有,2,种方法）,定量分析,：容量、仪器分析（常用）,有关物质,：,TLC,、,HPLC,、,GC,等,晶型,（,X-,衍射、热分析,、,IR,等）,5.,药物理化性质的测定,1,）溶解度和,pKa,（,不同溶剂中）,在,pH17,范围内，溶解度（水、,0.9%,氯化钠、,0.1mol/L,盐酸、,pH7.4,的磷酸盐缓冲液等）,1mg/cm,2,min,，,吸收一般不受限（分子或部分离子型药物才能吸收,）,对弱酸或弱碱性药物，介质,pH,影响其溶解度以及分子与离子比例（药物吸收一般以分子型为主）,Handerson-Hasselbach,公式：,pH=,pKa+logA,-,/HA,（,弱酸性药物）,pH=,pKa+logB,/BH,+,（,弱碱性药物）,令：溶液中药物总浓度为,S,，,分子型药物浓度为,S,0,则,：,pH=pKa+log(S-S,0,)/S,0,（,弱酸性药物）,pH=,pKa+log,S,0,/(S-S,0,),（,弱碱性药物）,从方程中可大致认为，,pH,每改变,1,个单位，药物溶解度将有,10,倍的改变。,药物溶液沉淀,pH,的计算：,如：磺胺嘧啶（弱酸,）的,pKa,=6.48,，,特性溶解度,S,0,=3.0710,-4,mol/L,，,小针浓度为,20%,（,g/ml,），,通常稀释成,1%,（即,4.010,-2,mol/L,）,后静脉滴注，输液,pH,应保持在多少才能保持输液澄明？,pH=pKa+log(S-S,0,)/S,0,=8.59,（,以上）,因此，调节,pH,可极大地改变弱酸和弱碱型药物的溶解度，从而影响到药物剂型和制剂的设计和选择，药物的吸收，但对药物的稳定性、刺激性及临床应用（如口味）等应同时考虑,增加溶解度的方法,调节,pH,（,成盐）,复合溶剂（潜溶性）,助溶（形成络合、复合物）,增溶（小分子和聚合物胶束）,固体分散物和包合物（环糊精即,CD,）等,2,）分配系数,（,P,，,亲水亲油特征值,）,1,（,最易透过生物膜吸收）,P=,油相中药物浓度,/,水相中药物浓度（常见辛醇,/,水）,最方便的测定方法：用一定量有机溶剂萃取饱和水溶液的药物后测定有机相中的药物量，计算（,P=,油中药量,/,水中药量）,但由于不同文献中采用的有机相及测定方法可能不同，对分配系数的数值影响较大，应科学分析、对待,3,）熔点和多晶型,熔点,：药物的特性参数，有关其纯度，且对某些剂型和制剂的设计具有指导意义（如透皮制剂、低熔点物质的制备工艺等）,对一般（有机）药物而言：,若,mp,，,溶解性,，但有利于药物的加工和稳定性,若,mp,，,溶解性和透过性,，加工和稳定性,多晶型,（,polymorphism,）：,晶格内分子排列形式不同（溶解后即消失）。如,L,型长链分子至少存在两种排列,晶癖,（或晶形）：外观形态,基本分类：稳定型、亚稳定型和无定形,能态：从低,高；稳定性：高,低,溶解度：从低,高；吸收性：从低,高,假晶型,：溶剂化作用产生的新的晶型，称之,溶解性次序：,有机溶剂化药物,无水物,水合物,晶型的转变（在一定条件下）,鉴于自然界的能量最低原理：高能态,低能态物质,且在一定条件下：低能态,高能态物质,多晶型药物的转变存在：,单变性和互变性,无味氯霉素多晶型转换示意图,制备多晶型的常用方法,：,1,）药物用不同溶剂溶解,结晶,（温度、浓度有影响）,如：吲哚美辛在乙醇、苯和乙醚中形成不同晶型,2,）加热熔融后，控制冷却速度,如：可可豆脂有,4,种晶型，栓剂制备时应特别注意,3,）加入晶种,总之：,理论上，如果某一化合物旧一可以形成晶格结构，在一定条件下，可以制备得到该化合物的任一晶型。但事实上许多高能态晶型结构极不稳定，在室温条件下快速转变为稳定晶型，因此，只有那些在室温下能稳定存在的晶型具有临床使用意义。,为什么药物合成追求稳定晶型，而药剂制剂却常追求高能态晶型？,多晶型药物的理化性质,晶格能差异,熔点、溶解度及溶出速率、稳定性、有效性变化,西米替丁不同晶型理化性质,表面自由能,结晶间颗粒的结合力不同,流动性、可压性差异（见下表）,多晶型对药物制剂可能产生一系列问题，可能导致药物制剂的外观、稳定性、有效性等发生改变。如：,a,）,软膏剂中的结晶的变化和形成,b,）,混悬剂结晶的长大和转型,c,）,溶液剂中稳定态结晶的沉淀析出,d,）,固体制备工艺、条件可影响药物晶型的改变（研磨、干燥温度、湿法制粒的溶剂等）,无味氯霉素湿颗粒在,80,以上干燥形成无效型（,A,型）,胰岛素锌混悬剂（含无定型和稳定型结晶）,速效和长效,氟氢泼尼松植入剂稳态型吸收速率较低（改变作用速度）,无定型青霉素,G,稳定性较结晶型差,那格列奈不同结晶,粉体粘性、流动性差异,粘冲、可压性,崩解、溶出,多晶型测定方法,a,）,溶出速度法：亚稳态,稳态,b,）,差示热分析法（,DTA,）,和差示扫描量热法（,DSC,）,根据吸（放）热峰大小、位置的差异分析,热重法：以加热过程中的重量变化情况分析,c,）,X-,衍射法：衍射谱差异（晶格能差异造成）,d,）,IR,光谱法：晶格能差异造成,e,）,热台显微观察法：外观、折射的变化,4,）吸湿性,（与环境湿度有关）,大多数易吸湿性药物，在,3045%RH,条件下贮藏，其含水量较稳定，对极易吸湿的药物或制剂可采用,包装,或,包衣,等方法加以解决,临界相对湿度,（,CRH,）,5,）,粉体学性质,主要包括：外观形状、粒度及其分布、密度、流动性润、湿性和可压性等,6.,药物稳定性研究,药物制剂的有效期一般要求,2,年以上（流通所需），影响稳定性的因素主要包括：处方（辅料）、工艺和包装（条件）、环境（热、氧、光、水分、,pH,等）。,常采用加速试验方法（中国药典规定）,固体制剂稳定性,液体制剂,干法制粒,湿法制粒工艺,包衣制剂,未包衣制剂,可采用包装改善环境因素的影响（双铝,铝塑包装）,7.,药物配伍研究,辅料对药物的配伍变化应考虑：,物理、化学和疗效等方面,固体制剂常采用：混合放置于恶劣环境中（高湿、高温、强光等）一段时间后测定（,DAT,、,DSC,、,IR,）,液体制剂（含不同附加剂）常采用：不同,pH,、,含氧和无氧、金属离子、热等条件下加速试验,8.,药物的生物学特征与处方前工作,1,）药物的吸收、分布、代谢与排泄,大多数药物吸收属于被动吸收；代谢一般属于一级动力学模型；,主动吸收药物的口服缓控释如何设计（胃内滞留）,药物的,“,首过效应,”,（肝脏、胃肠道等）,溶解度大吸收较快，分子型,离子型，油水分配系数,1,（最好）,2,）药物的药动学参数,（,AUC,、,ka,、,ke,、,Tmax,和,Cmax,）,T,1/2,（,对缓控释制剂的设计有指导意义）,生物学影响因素（特别是年龄及不同人群，生理及病理等）,3,）制剂的初步评价,体外溶出（介质等条件的选择、质控标准的合理性等）,动物试验（体外、体内等）,体内外相关性初步评价等,二、优化设计,1.,最佳化程序：,一般采用：适当预试,优化技术,优化设计,2.,特点：,1,）,省时、降低成本,2,）提高最佳产品设计的可靠性,3,）提高和保证最终产品的质量,3.,主要方法：,1,）,优化参数（限制和非限制性）,如：崩解（,15min,，处方）和硬度（,3kgf,，,工艺）,优化设计目的：,相互制约特性的有效协调，既能获得最佳 处方设计要求又能在一定的限制条件下制成制剂,。,2,）正交设计（多因素、多水平）,3,）均匀设计（次数少、数据少）,4,）单纯形优化法（多因素优化法）,注意事项,处方和工艺的重现性（小试,中试,大生产）,GMP,原则：研究处方,生产处方应完全一致,1,）,研究处方应及时中试放大（一般,10000,个单位剂量）,2,）稳定性试验和生物利用度应采用中试放大样品,3,）若处方需微调（辅料种类不变），原则上应备案,可能原因：,辅料批号差异；辅料厂家变更；生产机械、种类不同；环境条件差异等。,三、新药审评中易出现的问题,1.,立项依据,剂型依据（口服、注射、外用等）,剂量依据（缓控释、透皮贴剂、靶向等）,处方依据（包衣、溶出度、释放度等）,工艺依据（湿法、干法制粒、直接压片等）,2.,资料的整理与撰写,格式化要求,：处方工艺、成分分析、,典型,处方筛选、辅料来源、参考文献等,工艺参数,：温度、时间、得率、冻干曲线等,配伍试验,：水针和粉针（根据临床使用要求）,活性炭用量、灭菌前后质量评价等,3.,原始资料,（,无适量、应定量、数据应齐全,如,角）,试验方案的总体设计思路,原辅料来源、批号、数量及有关证明材料,时间,分析、稳定性、重复工艺操作、称量、签名等,4.,稳 定 性,一旦处方及工艺基本确定，应先行抢时间,多晶型,（那格列奈等新药）,处方、工艺,指纹图谱,（中药注射剂等）,技术壁垒、工艺,溶出度、释放度,（固体分散体老化，,HPMC,吸水等）,物理性状,（外观色泽，沉淀、沉降和破乳，片剂起泡，胶囊吸水或失水等）,有关物质,（中间体、降解产物、特殊物质等）,5.,辅 料,非药用,（应少量、常规）：,SLS,、,防腐剂、色素等,型号,：,MCC,、,PVP,、,HPMC,等,质量,：不同厂家、分子量分布、批间和批内稳定性、贮存时间、含水量、干扰吸收等,（,包括如：胶囊壳等,）,相互作用,：药物-辅料、辅料-辅料、辅料与制备条件等,6.,体内和临床试验,生物利用度：药物入血的速度和程度,生物等效性：,AUC,、,Tmax,、,Cmax,等参数,体内外相关性（吸收速率和释药速率）等,动物与人体无绝对相关性（特别是,DDS,）,口服较严格；注射剂仿制不需要；内源性物质可免做,四、缓控释制剂质量控制,（,1,）释放度研究,（,2,）体内外相关性研究,（,3,）生产重现性控制,（,4,）缓控释药品的仿制,药用新辅料,纤微素衍生物,：,HPMC,、,HPMCP,、,HPMCAS,、,CCNa,、,l-HPC,等。,淀粉衍生物,：,预胶化淀粉、,CMS-Na,、,HPS,、,CD,及其衍生物等。,表面活性剂,：,Poloxamer(Poluronic,),、磷脂等,其它,：,Carbopol,、,PVPP,、,PEG,、果胶钙、海藻酸盐等,生物降解材料：,壳聚糖、,PLA,、,聚碳酯、聚,AA,等,新机械及新设备,1.,固体制剂：,1,）气流粉碎设备；,2,）流化干燥、制粒、包衣设备；,3,）三维混合设备；,4,）挤出、切割、造粒设备,5,）胶囊分次充填和粉末直接压片设备等,2.,液体制剂：,1,）喷雾干燥、冷冻设备；,2,）旋转灭菌设备；,3,）高压均质、探头超声分散设备；,4,）微波干燥