新型口服抗凝药物的临床应用实践课件

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,新型口服抗凝药,在,VTE,治疗中,合理使用的临床实践,内源性凝血途径,外源性凝血途径,XIa,XIIa,Ia,a,IIa,VIIa,组织因子,纤维蛋白原,纤维蛋白,Dunn CJ,et al.,Drugs.2000,(,60)1:,203-237,蛋白,C/,蛋白,S,抑制肝脏,合成,II,、,VII,、,IX,、,X,、蛋白,C,蛋白,S,传统抗凝药物,华法林：,通过多靶点间接抑制凝血因子发挥抗凝作用,通过,VK,间接,抑制多个凝血因子的生成,起效慢,治疗窗窄,存在,众多食物和药,物之间的相互作用,代谢,的基因,多态性,传统,VTE,抗凝方案存在局限,VTE,传统抗凝方案：,LMWH,+,华法林,需两种药物桥接,需监测,需调整剂量,需注射,注射不便,疼痛,注射部位皮肤反应,不便长期使用,治疗窗窄，药效不可预测,与多种药物、食物相互作用,低分子肝素,华法林,NOAC,和急性,VTE,的治疗,CI：,置信区间；,HR：,风险比,；RR：相关风险,Fontana P,等人,Eur,Heart J,2014 35:18361843.,药物,研究,VTE,复发,试验组,/,对照组,(%),HR/RR(95%CI),大出血,试验组,/,对照组,(%),HR/RR(95%CI),VKA,1,7,利,伐沙班,8,大,出血,发生率,68/100 患者/年,34*/100 患者/年,因大出血,导致的,死亡,率,15%,6%,NOAC,真实事件的,证据,Beyth RJ 等人,Am,J Med,1998;105:9199.,Gitter MJ 等人,Mayo,Clin Proc,1995;70:725733.,Steffensen FH 等人,J,Intern Med,1997;242:497503.,Willey VJ 等人,Clin,Ther,2004;26:11491159.,Gomes T 等人,CMAJ,2013;185:E121E127.,Linkins LA 等人,Ann,Intern Med,2003;139:893900.,Snipelisky D 和 Kusumoto F.,J Blood Med,2013;4:8999.,Beyer-Westendorf J 等人,Blood,2014;124:955962.,*SPAF:3.1(95%CI 2.24.3);VTE:4.1(95%CI 2.56.4),事件,/100 病人/年,临床常见的,关键,实际,问题,问题,1,：肾功能不全时抗凝药物管理,问题,2,：,VTE,治疗方案的选择,问题,3,：初始抗凝及延展期抗凝,问题,4,：抗凝效果的逆转,问题,5,：出血的预防和治疗,问题,6,：抗凝药物的转换,问题,7,：手术患者的抗凝管理,肾功能如何影响,NOAC,？,“,NOAC（达比加群、利伐沙班和阿哌沙班）不建议用于严重肾,功能不全,（CrCl 30 ml/min）患者,”,但是,Camm AJ,et,al.,Europace,2012,;,14,:,1385-1413,。,CKD,如何影响药物的半衰期？,与健康对照相比，,不同阶段 CKD,估测的,药物半衰期（和 AUC）,达比加群,1,阿哌沙班,2,依度沙班,3,利伐沙班,4,CrCl 已获批准,30 ml/min,15 ml/min,不可用,15 ml/min,基线 t,14 h,12 h,611 h,5-9 h,CrCl 60 ml/min,CKD 阶段 I&II,14 h,(x1.5),14.6 h,(x1.16),8.6 h,8.5 h,(x1.44),CrCl 30-60 ml/min,CKD 阶段 III,18 h,(x3.2),17.6 h,(x1.29),9.4 h,9 h,(x1.52),CrCl 15-30 ml/min,CKD 阶段 IV,28 h,(x6.3),17.3 h,(x1.44),16.9 h,9.5 h,(x1.64),CrCl 15 ml/min,CKD 阶段 V,无数据,无数据,无数据,无数据,AUC：曲线之下面积；CKD：慢性肾疾病,Stangier J 等人,Clin,Pharmacokinet,2010,;,49,:,259268,。,Zhang D 等人,Drug,Metab Dispos,2013,;,41,:,906915,。,Ridout G 等人,J,Clin Pharmacol,2009,;,49,:,1124(abstract),。,Kubitza D 等人,Br,J Clin Pharmacol,2010,;,70,:,703712,。,肾功能评估,“,所有,使用,NOAC,，尤其是服用,达比加群的,患者，,均要求评估肾功能（CrCl）,”,肾,功能受损时应评估,-,正常,(CrCl80 ml/min)或轻微(CrCl 5079 ml/min),每年一次,中等(CrCl 3049 ml/min),每年,23,次,Camm AJ 等人,Europace,2012,;,14,:,1385-1413,。,Heidbuchel H 等人,Europace,2013,;,15,:,625-651,。,NOAC,剂量调整,总结,2014 年 1 月 Xarelto SPC。,2014 年 7 月 Pradaxa SPC。,Granger C 等人,N Engl J Med 2,011,;,365,:,981992,。,利伐沙班,1,如果 CrCl 介于 15 和 49 ml/min 之间，,需,降低剂量,如果 CrCl 50 ml/min、年龄 80；或者年龄介于 75 和 80 之间、血栓风险低，,则,需,降低剂量,如果 CrCl 30 ml/min，,则,为,禁忌,阿哌沙班,3,如果 CrCl 介于 15 和 29 ml/min 之间；或者，如果CrCl 30 ml/min 以及符合下述两种条件，则,需,降低剂量：,年龄 80,岁,体重 60 kg,血清肌酐 133 mol/l,如果 CrCl 2x ULN 表明出血风险大,不能使用,延长：,与出血风险的关系不明,不能使用,dTT,谷值：,200 ng/ml 或65 s；出血风险大,不能使用,不能使用,不能使用,抗因子 Xa 发色,化验,不适用,定量：没有出血或血栓阈值数据,定量：没有出血或血栓阈值数据,定量：没有出血或血栓阈值数据,VTE,的抗栓治疗,美国胸科医,师,学院,（,ACCP,）,治疗模型是 3,阶段,模型,三,阶段,是,初期,、,长期,和,延长治疗,在 2012 年 VTE 抗栓治疗指南中，ACCP 首次考虑使用利伐沙班和达比加群治疗,Kearon C 等人,Chest,2012,;,141,(,2 Suppl,):,e419S4194S,。,初期（07 天）,长期,（7 天3 个月）,延长,（3 个月不定）,今天的,VTE,治疗,方案,选择,重叠,转换,口服单,药,治疗,LMWH/VKA,UFH/VKA,LMWH 至,达比加群,（,RE-COVER,）,LMWH 至,依度沙班,（,HOKUSAI,）,利伐沙班,（3 周负荷剂量）,（,EINSTEIN,）,阿哌沙班,（1 周负荷）,（,AMPLIFY,）,急性,期,不同,药物,采用“,单一药物,”进行初始,治疗,的方法,不同,阿哌沙班 10 mg BID（7 天）,利伐沙班 15 mg BID（21 天）,（达比加群、依度沙班：,初始,治疗采用肝素）,在开始几周内的复,发,VTE 后,的最初,34 周患者,复发,风险最高,VTE：静肺血栓栓塞。19922012 年所有 15,个,主要 VTE 试验的分析数据,Limone BL 等人,Thromb Res,2013;132:420426,。,事件,后时间（周）,事件后前,6,周,复,发,VTE,VTE,事件复,发,/人年,1,0.05,0.00,2,3,4,5,6,0.10,0.15,0.20,0.25,0.30,0.35,急性阶段,不同,药物,采用“,单一药物,”,的,初始,治疗,方法,不同,阿哌沙班 10 mg BID（7 天）,利伐沙班 15 mg BID（21 天）,（达比加群、依度沙班：初期治疗采用肝素）,AMPLIFY 和 EINSTEIN 试验,：之前,使用 LMWH,AMPLIFY,1,：最多 36 h(85%),EINSTEIN,2,3,：最多 48h（72%DVT；92%PE）,如果患者已经采用 LMWH，则继续,强化，,总计 7 天,（阿哌沙班）或 21 天（利伐沙班）,Agnelli G 等人,N Engl J Med,2013;369:799808;2.,EINSTEIN 研究员。,N Engl J Med,2010;363:2499-2510;3.EINSTEIN-PE 研究员。,N Engl J Med,2012;366:1287-1297,。,如何从肝素转换,何时,转换到,强化,阿哌沙班或利伐沙班（如果,急性期,采用肝素治疗），或转换到达比加群（治疗 7,天,后）,静脉普通肝素(UFH)：,停用静脉 UFH（半衰期2 h）后，可以开始 NOAC,慢性肾疾病患者应慎重，肝素消除时间可能更长,低分子量肝素(LMWH)：,当下一次,使用,LMWH，可以开始 NOAC,Heidbuchel H 等人,Europace,2013;15:625-651,。,停用口服抗凝,药,后,VTE,复发,Schulman S 等人之后,N Engl J Med,1995;332:16611665 and 2013;368:709718,。,治疗 3个月,0,5,10,15,0,3,6,12,24,月,事件比率(%),治疗 6个月,治疗 1年,有诱因,与,无诱因的,VTE,Martinez C 等人,Thromb Haemost,2014;112:255263,。,英国临床实践研究,数据链(CPRD)的,复发比率,继续性,VTE：,非继续性,VTE：,有诱因,VTE,无诱因,VTE,首次出现 VTE 后,（,年,）,复发性 VTE 累积发生率(%),2012,年,ACCP,指南,如果,继发于,手术或非手术,短暂危险因素,，,抗凝,3 个月（,级别,1B）,如果,为特发性且,低至中等出血风险，建议,延长抗凝治疗,而,非,3 个月,（,级别,2B）,Kearon C 等人,Chest,2012;141(2 Suppl):e419S4194S,。,如何,逆转,抗凝,效果,？,正在开发新 OAC 的特定解毒剂，但是还未被批准,但是，即使没有解毒剂，,所有三种 NOAC 具有相对较短的血浆半衰期,，因此，在大多数情况下，如果要求,逆转抗凝,效果,，建议,采取“等待并观察（,weit,and see),”策略,1,Heidbuchel H 等人,Europace,2013;15:625-651,。,逆转速度,Heidbuchel H 等人,Eur Heart J,2013;34:2094-2106,。,0,24,48,36,12,时间（小时）,维生素,K,维生素,K 后的,逆转速度：24 小时,单,纯,停用,单独停用 VKA 后的半衰期：3642 小时,最后一次服药后的 NOAC,作,用,阿哌沙班：最后一次服药后的半衰期：12 小时,达比加群：最后一次服药后的半衰期：12-17 小时,利伐沙班：最后一次服药后的半衰期：59,小时,（,青年）/