病例讨论-甲基丙二酸尿症PPT演示课件

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,病例讨论,1,病史,患者，男性，,16,岁，以“发作性坠物,1,年，记忆力减退,2,个月，双下肢无力,1,个月”，于,2006,年,10,月,10,日来北京神经内科会诊中心会诊。,1,年前患者早晨刷牙时，突然牙刷掉地，当时无肢体无力、抽搐及跌倒，似乎有数秒钟“头脑空白”，呈发作性，此后有类似发作,4,次，于外院行颅脑,MRI,（,2005,年,10,月）无异常，,EEG,异常（具体不祥），考虑“癫痫”给予卡马西平,100mg,，,3,次,/d,，以上症状未再发作。,2,病史,2,个月前（,2006,年,8,月）患者出现感冒发热，体温达,38.5,，经治疗,4,天后体温降至正常后（约,2,周左右）患者逐渐出现记忆力减退，反应迟钝，表现为刚吃过饭后，不能回忆吃的是什么，刚学过的知识很快遗忘，计算能力下降，学习成绩明显下降。,3,病史,1,个月前（,2006,年,9,月）患者出现行走姿势异常，（步履不协调），走路变慢，双下肢力弱，跳跃动作困难，但仍能骑自行车行,5 km,路，未引起家属注意。,10,余天前患者双下肢无力明显，上楼时摔倒数次，跌倒后站起困难。,2,天前下蹲后不能自行站起。,4,既往史与家族史,既往史：患者幼年时有高热惊厥史，以后治愈。小学学习成绩中等，上初中后学习成绩明显下降，平时行为比较幼稚。饮食好。,家族史：无特殊记载。,5,查体阳性发现,表情呆滞，较烦躁，行为幼稚，计算力差，近事记忆和理解力明显减退。,右下肢肌力,级，左下肢肌力,级弱。双膝腱反射（,+,），双踝阵挛（,+,），腹壁反射右侧（,-,），左侧（,+,），右,Babinski,（,+,），左可疑，,chaddock,（,+,）。,右侧足趾关节位置觉可疑减退。,6,辅助检查,脑电图（外院,2006,年,9,月,26,日）：睡眠中未见异常波，频率为,3-5Hz,慢波为主，广泛中度异常。,7,辅助检查,血常规正常。,肌电图：,SCV,左腓神经,41m/s,，右腓神经,42m/s,，,MCV,（,-,）。,当地,EEG,（,2006,年,10,月,9,日）报告：广泛慢波中,重度异常。,腰穿脑脊液：（外院,2006,年,9,月,30,日）压力不详，清亮，蛋白,81mg/dl,，糖和氯化物正常，细胞数正常，细胞学仅见,24,个淋巴细胞，,2,个单核细胞，,3,个激活的单核细胞，数个红细胞。,8,辅助检查,颅脑,MRI,（外院,2006,年,9,月,29,日）未见异常。,9,诊断分析,弥散性脑脊髓病性质待定,SSPE,？,CJD,？病毒脑炎？桥本氏脑病？痉挛性截瘫？都不好解释。,10,进一步检查,血生化全套、血氨、病毒全套抗体均正常。,血促肾上腺皮质激素（,ACTH,）、催乳素（,PRL,）、生长激素（,GH,）、睾酮、,24,小时尿,17-,类固醇、血免疫球蛋白、甲状腺功能及甲状腺球蛋白抗体均未见异常。,血,VitB,12,和叶酸正常，血浆酮型半胱氨酸升高,pHCY50umol/L,（正常,5.20-15.10,）,智商量表（,WAIS-RC,）符合智力缺陷，轻度智力障碍级别。（,FIQ=61,）,11,进一步检查,ECG,：完全右束支传导阻滞。,心脏彩超、颈胸,MRI,未见异常。,脑电图（,06,年,10,月,18,日）：睡眠中未见异常波，频率为,4-6Hz,慢波为主，广泛中度异常。,EMG,：双下肢胫腓神经感觉神经传导速度（,SCV,）减慢（,30-31m/s,），右股神经,MCV,减慢,39m/s,，其余正常。,12,进一步检查,腰穿：压力,180mmH,2,0,，外观清亮，蛋白,81mg/dL,，糖和氯化。,OB(-),，,24hIgG,合成率正常，,MBP,正常，病毒全套抗体（,-,）。,肌活检：主要病理改变为,ORO,染色部分肌纤维内细小空泡形成，被脂滴填充，提示可能有脂肪代谢异常，其它,GT,、,NADH-TR,、,PAS,、,NSE,、,SDH,等染色未见异常,建议进一步电镜检查。电镜：局灶性肌原纤维破坏，在肌纤维内，可见少量线粒体和糖原颗粒，偶见核内移。,13,尿有机酸筛查,14,病例分析,男孩，,16,岁，中学时期学习成绩下降，中下等，病史较长，而且隐袭逐渐起病。,1,年前患者癫痫发作。,2,个月前患者出现发热，约,2,周左右出现皮层功能减退。,1,个月前患者出现双下肢力弱。,查体：认知功能明显减退，双下肢锥体束征，右侧足趾关节位置觉可疑减退。,15,辅助检查,血浆酮型半胱氨酸高，,VitB,12,和叶酸正常。,智商量表（,WAIS-RC,）：符合智力缺陷，轻度智力障碍。,脑电图：广泛慢波中,重度异常。,EMG,：双下肢感觉运动神经传导速度减慢。,颅脑以及脊髓,MRI,：未见明显异常。,腰穿脑脊液：蛋白,81mg/dl,，其余大致正常。,肌活检：,ORO,染色提示有脂肪代谢异常。,尿有机酸筛查提示甲基丙二酸尿症。,16,治疗,给予,VitB,12,500,微克，肌注和左卡泥丁（左旋肉碱）等治疗症状有好转。,17,诊断,甲基丙二酸尿症,18,甲基丙二酸尿症,甲基丙二酸尿症,(methylmalonic aciduria,，,MMA),或甲基丙二酸血症,(methylmalonic acidemia),是先天有机酸代谢异常中最常见的病种，是多种原因所致体内甲基丙二酸蓄积的总称，于,1967,年首次被报道。,此病多从新生儿或婴儿期开始出现症状，晚发型,MMA,相对少见，并且晚发病例多以神经系统症状为主要表现。,19,一般情况,近年来,，,其病因、诊断、治疗与遗传学机制逐步明确,，,随着质谱分析技术的普及,，,本症的流行病学资料亦不断更新。据报道日本发病率为,1,50,000,，,意大利,1,115,000,，,美国,1,48,000,，,德国,1,169,000,，,我国发病情况不详，我国报道不足,50,例（,2008,年）。,国内外对此病的晚发病例报导越来越多，晚发病例并非像人们想象的那样少见。,20,甲基丙二酸血症病因,继发性：,继发于,VitB,12,缺乏，见于转钴胺素,缺陷、慢性胃肠与肝胆疾病、长期素食、特殊药物治疗等导致,VitB,12,缺乏。母亲长期,VitB,12,摄入不足引起恶性贫血，亦将导致婴儿继发性,MMA,。,遗传性：,21,遗传性,MMA,分类,遗传形式多为常染色体隐性遗传，包括甲基丙二酰辅酶,A,变位酶及其辅酶钴胺素,(VitB,12,),代谢缺陷两大类。,甲基丙二酰辅酶,A,变位酶编码基因位于,6p21,，变位酶完全缺陷为,mut,0,型，部分缺陷为,mut,-,型。,钴胺素代谢障碍包括,5,类：,两种为腺苷钴胺,(CblA,Cb1B),合成缺陷,三种为胞浆和溶酶体钴胺素代谢异常所致腺苷钴胺素和甲基钴胺,(Mecbl),合成缺陷,(CblC,CblD,CblF),。,22,遗传性多为常染色体隐性遗传,甲基丙二酰,辅酶,A,变位酶缺乏,辅酶钴胺素,（维生素,B12,）,代谢缺陷,CblA,Cb1B,CblC,CblD,CblF,部分缺陷,mut,-,型,完全缺陷,mut,0,型,基因位于,6p21,23,发病机制,甲基丙二酸尿症（,MMA,）主要是由于甲基丙二酰辅酶,A,变位酶缺乏或其辅酶钴胺素（,VitB,12,）代谢缺陷，导致了大量甲基丙二酸在体液和组织中的蓄积，导致以神经系统损害为主的多系统损害。,24,发病机制,甲基丙二酰,辅酶,A,变位酶缺乏,辅酶钴胺素,（维生素,B12,）,代谢缺陷,大量,甲基丙二酸,在体液,和组织中,蓄积,抑制线粒体,能量合成，,神经系统等,多系统损害,25,钴胺素转运蛋白复合体,羟钴胺,CO(III)Cbl,VitB,12,代谢中间产物,CO(I)Cbl,VitB,12,代谢中间产物,腺钴胺,同型半,胱氨酸,蛋氨酸,L-,甲基丙,二酰,CoA,琥珀酰,CoA,D-,甲基丙二酰,CoA,支链氨基酸和,奇数链脂肪酸,三羧酸循环,甲钴胺,甲基丙二,酰,CoA,变位,酶突变型,CblF,型,CblA,型,CblB,型,CblC,型,CblD,型,26,蛋氨酸,同型半胱氨酸,去甲基,半胱氨酸,维生素,B,6,叶酸,维生素,B,12,内皮毒性作用,刺激血管平滑肌细胞增生,致血栓作用,脂肪、糖、蛋白代谢紊乱,动脉粥样硬化,27,甲基丙二酸血症分型,临床可分为,VitB,12,反应型和不反应型：,根据患者对,VitB,12,的治疗反应，,VitB,12,反应型患者多为辅酶合成缺陷，,Cb1A,，,CblC,，,CblD,，,CblF,型多为,VitB,12,反应型，,Cb1B,型中半数患者,VitB,12,有效。,VitB,12,不反应型多为变位酶缺陷。,28,钴胺素转运蛋白复合体,羟钴胺,CO(III)Cbl,VitB,12,代谢中间产物,CO(I)Cbl,VitB,12,代谢中间产物,腺钴胺,同型半,胱氨酸,蛋氨酸,L-,甲基丙,二酰,CoA,琥珀酰,CoA,D-,甲基丙二酰,CoA,支链氨基酸和,奇数链脂肪酸,三羧酸循环,甲钴胺,甲基丙二,酰,CoA,变位,酶突变型,CblF,型,CblA,型,CblB,型,CblC,型,CblD,型,29,晚发性,MMA,（,1,）,发病年龄,3,岁（一般,3-14,岁）也有成人发病的最大,34,岁。,晚发性病例与早发型比较有起病隐匿；多系统损害（包括血液、肝、肾）相对轻；运动障碍、智力损害表现突出。,很少发生高氨血症、治疗多为,VitB,12,反应型的临床特点。,30,晚发性,MMA,（,2,）,主要临床表现分别为运动障碍（双下肢重），痉挛性瘫痪体征，智能损害，癫痫三主症。,类似于亚急性联合变性的体征即锥体束,+,周围神经。,少数有小脑共济失调，伴构音不清、肢体震颤。,31,发作诱因,晚发性病例的另一特点：患者出生后早期多无明显症状，在有诱因的情况下可出现部分患者呈急性发病或间歇性发病症状。所以在病程中可有波动性症状加重。,32,发作诱因,发热、感染、疲劳、外伤等应激状态下机体能量需求增加。,高蛋白饮食、输血等因素引起甲基丙二酸前身物质蛋氨酸、苏氨酸、异亮氨酸、缬氨酸蓄积。,丙戊酸、大环内酯类药物导致左旋肉碱消耗，引起甲基丙二酸排泄障碍，引起急性代谢紊乱。,33,辅助检查,血浆同型半胱氨酸水平升高。患者血清,VitB,12,和叶酸浓度正常。,GC/MS,尿有机酸分析：尿甲基丙二酸浓度均明显升高。,34,MRI,特点：为非特异性,多数广泛性脑萎缩，以大脑皮层萎缩为主，少数伴侧脑室旁白质长,T1,、长,T2,信号改变。,部分头颅,MRI,正常。,脊髓（颈胸腰）,MRI,检查均未见异常。,35,头,MRI,显示双侧大脑皮质额、顶、颞、枕叶轻度萎缩，双侧侧脑室旁白质对称性片状长,T2,异常信号。,头,MRI,显示双侧