第二十一章 移植免疫AA

,上一页 下一页,第二十一章,移植免疫,教学要求：,1,、掌握直接识别、间接识别、宿主抗移植物反应、移植物抗宿主反应的概念，以及直接、间接识别的比较和移植物抗宿主反应的条件。,2,、熟悉移植的分类及同种异基因移植排斥反应的机制、类型和防治原则。,3,、了解移植免疫新进展。,移植,（,transplantation):,指应用异体或者自体正常细胞、组织、器官置换病变的或者功能缺损的细胞、组织、器官，以维持和重建机体生理功能的治疗方法。,移植免疫（,transplant immunity,）,：,指机体接受其他个体的细胞、组织或器官后，机体与移植物相互作用所产生的免疫应答。,一、概述,Joseph E.Murray,1/2 of the prize,USA,Brigham and Womens Hospital Boston,MA,USA,b.1919,for their discoveries concerning organ and cell transplantation in the treatment of human disease,Joseph E.Murray,E.Donnall Thomas,1990,E.Donnall Thomas,1/2 of the prize,USA,Fred Hutchinson Cancer Research Center Seattle,WA,USA,b.1920,墨里,|,托马斯,首创人类肾移植术,首创人类骨髓移植术,移植分类,根据移植供、受者间的遗传背景差异，移植分为,4,种基本类型：,自体移植,：,同系移植,：,同种异基因移植或同种异型移植,：,异种移植,：,第一节,同种异体器官移植排斥的机制,一、介导同种移植排斥反应的抗原,1.,主要组织相容性抗原,（,MHC,抗原）,组织相容性基因（,MHC,）为多态性基因，其所编码的同种异型抗原（,MHC,抗原）诱导移植排斥反应。,次要组织相容性抗原（,mH,抗原）,性别相关的,mH,抗原,常染色体编码的,mH,抗原,其他参与排斥反应发生的抗原：,ABO,血型抗原、组织特异性抗原,第一节,同种异体器官移植排斥的机制,二、,T,细胞识别同种抗原的机制,直接识别,受者的同种反应性,T,细胞直接识别供者,APC,表面抗原肽,-,供者的同种,MHC,分子复合物。,2.,间接识别,受者的同种反应性,T,细胞识别受者,APC,表面抗原肽（供者）,-,受者的同种,MHC,分子复合物。,受,三、移植排斥反应的效应机制,1.,针对移植物的细胞免疫应答效应：排斥反应中起关键作用，,CD4+Th1,是主要效应细胞。,2.,针对移植物的体液免疫应答效应：,CD4+Th2,被活化后辅助,B,细胞分化为浆细胞产生针对同种异型抗原的特异性抗体，在超急性排斥反应中发挥重要作用。,3.,参与移植排斥反应的非特异性效应机制：固有免疫应答的发生先于特异性免疫排斥反应。,第二节,移植排斥反应的类型,1、宿主抗移植物反应,（,Host versus graft reaction，HVGR）,1)超急性排斥反应,hyperacute rejection,2)急性排斥反应,acute rejection,3)慢性排斥反应,chronic rejection,2、移植物抗宿主反应,（,graft versus host reaction，GVHR,）,二、移植物抗宿主反应,（,graft verus host reation,GVHR,）,移植物中存在的一定数量（供者）淋巴细胞，识别受者的同种异型抗原诱发针对受者的排斥反应，称为,移植物抗宿主反应,(GVHR),。,GVHR,主要见于骨髓移植,后，也见于胸腺、小肠和肝移植以及免疫缺陷个体接受大量输血时。,GVHR,的发生条件：,移植物中含一定数量成熟淋巴细胞，尤其是成熟,T,细胞。,宿主的免疫功能状态低下（被抑制或免疫缺陷）。,供、受者间组织相容性差。,移植物抗宿主病,GVHR,可损伤宿主组织和器官，引起,移植物抗宿主病,(graft versus host disease,，,GVHD),。,急性,GVHD,主要引起皮肤、肝脏和肠道等多器官上皮细胞坏死，临床表现为皮疹、黄疽、腹泻等，严重者皮肤和肠黏膜剥落，导致死亡。,慢性,GVHD,引起一个或多个器官纤维化和萎缩，导致器官功能进行性丧失。,为确保骨髓移植术成功，术前须进行严格的,HLA,配型，或预先清除供者骨髓中成熟,T,细胞。,第三节 植排斥反应防治原则,（熟悉）,防治同种异型移植排斥反应的基本原则,:,供者与受者间,HLA,尽可能相符，以降低移植物组织,抗原的免疫原性；,非特异性抑制受者的免疫应答；,诱导受者对移植物的特异性免疫耐受。,（一）选择合适的供者,1),血型检测：,2),检测预存抗体,(,抗,HLA,抗体,),术前取受者血清与供者淋巴细胞进行交叉细胞毒试验，检测受者体内是否预先存在抗供者淋巴细胞的抗体。,3),HLA,分型,4),交叉配型,尽可能选择与受者,HLA,型别相近的供者。各,HLA,基因座在诱导排斥反应中的重要性依此为,HLA-DR,（,DQ,）、,HLA-B,和,HLA-A,。,(,二,),移植物和受者的预处理,移植物预处理,受者的预处理,清除过客白细胞,血浆置换,受者脾切除,免疫抑制疗法,（三）免疫抑制治疗,1),免疫抑制药物：抗增殖药物（硫唑嘌呤、霉酚酸酯），抗淋巴细胞制剂（,ALS,、,ALG,、,ATG,），抗,T,细胞单抗（抗,CD3,、,CD4,、,CD8,单抗），抗细胞因子单抗（,IL-2Ra,）。,2),清除预存抗体：,血浆置换,3),其他,免疫抑制疗法：,全身、局部照射,（四）移植后的免疫监测,1,淋巴细胞亚群比例及功能,2,免疫分子水平的测定,非特异性免疫监测指标：,T,细胞计数、自身淋巴细胞转化,CD4,+,/CD8,+,比值、,sIL-2R,特异性免疫监测指标：,CTL、ADCC,、微细穿刺病理活检,第四节,器官移植相关的免疫学问题,（一）诱导同种移植耐受,1,封闭同种反应性,TCR,2,阻断共刺激信号,3,供者特异性输血（,DST,）,过继输入,Treg,过继输入未成熟,DCs,定向,Th,细胞的分化,阻断效应细胞向移植物局部浸润,第四节,器官移植相关的免疫学问题,（二）,排斥反应的特殊情况,缺少血管、淋巴管,屏障,免疫原性弱,组织细胞表达,FasL,免疫豁免区,器官移植相关的新进展,3.,异种移植的实验研究,受精卵,DNA,表达人,CD46,、,CD55,和,CD59,等,敲除,a,-1,3,半乳糖苷转移酶基因,4.,造血干细胞移植,（,Hematopoietic stem cell transplantation),移植免疫学相关的其他领域,组织工程 学,在,波士顿,麻省大学医院，,由,J,P,Vacanti,首先创制了,应用组织工程技术生产的软骨细胞系。,中国青年学者,曹谊林,博士,在,V acanti,的实验室中，,于,1996,年在世界上第一个成功地,在裸鼠身上培养制成了人形耳廓软骨支架。,5,再 生 医 学,供器官严重不足又催生了再生医学。,再生医学，是指利用生物学及工程学的理论方法，促进机体自我修复与再生，或构建新的组织与器官，以修复、再生和替代受损的组织和器官的医学技术，为组织与器官损伤提供了全新的治疗方法。,目前,已有多种人工皮肤产品应用于临床治疗，组织工程骨和软骨在国内已初步应用到临床，人工器官的实验研究一扩展到人工肝、小肠、心脏瓣膜、气管、食管等。,6,诱导特异性免疫耐受,诱导特异性免疫耐受，可阻止感染的发生以及肿瘤的复发、新发，是目前移植界研究热点。但其难点就是寻找组织特异性抗原，在诸多组织特异性抗原中，对血管内皮细胞特异性抗原和皮肤,SK,抗原进行了较深入研究。,本章小结,1.,掌握介导同种异型移植排斥反应的抗原。,2.,熟悉,T,细胞识别同种异型抗原的机制。,3.,掌握移植排斥反应的类型及其主要机制,。,4.,熟悉同种异型移植排斥反应的基本防治原则。,