个体化时代乳腺癌化疗的选择策略blkt

Click to edit Master title style Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,2016.04.29,李新苹,个体化时代：乳腺癌辅助化疗选择,Personalized medicine,Right Patient,Right Time,Right Dose,Right Treatment,2,1,3,4,2005,年美国,FDA,明确个体化治疗的定义,通常指“对正确的患者（,Right Patient,），在正确的时机（,Right Time,），给予正确剂量（,Right Dose,）的正确治疗（,Right Treatment,）,”,M.Meadows,；,Genomics and personalized medicine,；,FDA Consum,39(2005),pp.1217,Right Time,病理分期,2,Right Patient,分子分型,1,Right Dose,治疗剂量强度,3,Right Treatment,治疗方案选择,4,分子水平判断患者预后,预测治疗疗效,平衡疗效与安全性,Personalized medicine:Present and future of breast cancer management.,Crit Rev Oncol Hematol.,2014 Mar 26.pii:S1040-8428(14)00051-1.doi:10.1016/j.critrevonc.2014.03.002.,乳腺癌,免疫组化（,IHC,）检测判断分子分型存在局限性：,重复性、标准性和质量控制影响结果,RNADNA,检测准确性较高，但大部分处于实验阶段。,St.Gallen 20072013,探索是否需要化疗,从,St.Gallen,变迁探索分子分型与化疗,2007 St.Gallen,专家共识,化疗是基础，但许多患者属于不确定是否应接受化疗的类型，内分泌敏感性高的患者同样可考虑化疗,如果有高危因素,内分泌治疗,高度敏感,内分泌治疗,敏感性不确定,内分泌治疗,不敏感,HER2,阴性,内分泌治疗,(,根据危险度,考虑增加,化疗,),内分泌治疗,(,根据危险度,考虑增加,化疗,),化疗,HER2,阳性,内分泌治疗,+,曲妥珠单抗,+,化疗,内分泌治疗,+,曲妥珠单抗,+,化疗,+,曲妥珠单抗,+,化疗,Goldhirsch A,et al.Ann Oncol 2007;18:1133-1144.,2009,年,St.Gallen,专家共识对,ER+/HER2-,患者化疗适应症的推荐,Goldhirsch A,et al.Ann Oncol 2009;20(8):1319-1329.,相对适合化疗,中立,相对不适合化疗,ER,低水平,高水平,分级,3,2,1,增殖,高,中,低,淋巴结,4,1-3,0,肿瘤大小,5cm,2.1-5cm,2cm,PVI,有,-,无,多基因测定,高评分,中评分,低评分,“,肿瘤,1cm,且无腋窝淋巴结侵犯及其他有增加转移可能性的特征（如血管侵犯）的患者可能无需辅助全身治疗”，然而，如果肿瘤为内分泌敏感型，则应考虑内分泌治疗,2011,年,St.Gallen,乳腺癌首次提出分子分型,a,Ki67,的截点“可能变化”,b,绝大部分专家团成员同意对于经过其他检测后仍存在不确定性的内分泌敏感患者，应使用,21-,基因标记,(Oncotype DX),来预测化疗的疗效，但大部分同意,70-,基因标记,(MammaPrint),对化疗的预测价值尚未得到充分地确立,ER,和,/,或,PR,HER2+,Ki67,a,Luminal A,b,+,-,低,Luminal B(HER2-),b,+,-,高,Luminal B(HER2+),+,+,任何,HER2,-,+,任何,基底样,/TNBC,-,-,任何,Goldhirsch A,et al.Ann Oncol 2011;22:1736-1747.,2011,年,St.Gallen,专家共识根据不同的乳腺癌亚型推荐不同的治疗方法,Goldhirsch A,et al.Ann Oncol 2011;22:1736-1747.,亚型,治疗类型,注意,Luminal A,仅内分泌治疗,很少需要化疗（如淋巴结数量多或存在其他危险因素）,Luminal B,（,HER2-,）,内分泌治疗,+/-,化疗,使用化疗及化疗的类型,依赖于内分泌表达水平，,危险度评估与患者意愿,Luminal B,（,HER2+,）,化疗,+,抗,HER2,内分泌治疗,没有数据支持在该组患者,中不使用化疗,HER2,过表达,（非,luminal,）,化疗,+,抗,HER2,极低危患者可不接受治疗，,而只需观察,三阴性（导管）,化疗,“特殊组织学类型”,A.,内分泌不敏感型,B.,内分泌敏感型,化疗,内分泌治疗,髓状与顶浆分泌腺癌可能,不需要任何辅助化疗,（如淋巴结阴性）,Luminal,患者化疗地位下降，,Luminal A,型患者建议很少需要化疗,Luminal A,2011,版,2013,版,显著影响,ER,与,PgR,变化,ER,和,/,或,PgR,阳性,ER,和,PgR,阳性,增加了区分,Luminal A,和,Luminal B,的,PgR,值，,Luminal A,的,PgR,阳性界值为,20%,要求,ER,和,PgR,必须双阳性，删除了,PgR,阴性的情况,定义了,PgR,阳性,Ki-67,界值定义,Ki-67,低,(14%),Ki-67,的高与低的界值在各实验室间存在差异,a,大部分专家投票认为,20%,是提示“,Ki-67,高表达”的界值,参考单个实验室的结果，,25,），如适用；,70,基因评估高复发状态，如适用；,病理分级,3,级,4,个或以上淋巴结受累（少数专家认为只需有一个淋巴结受累即可）,年轻（,35,岁）是否是增加细胞毒治疗的指征，专家组赞同与反对各半,研究提示,Lumina lA,患者是否接受细胞毒治疗的指正存在广泛的地域分散度,增加了,Luminal A,接受化疗的情况：,基因分析的高危,Luminal A,患者,病理分级,3,级,明确了淋巴结状态,4,个,年龄可作为参考因素,2013,版：,强调,Luminal A,人群中,高危患者依旧需要化疗,病理分级、年龄、淋巴结阳性依旧是高危的重要因素,Luminal B,2011,版,2013,版,显著影响,Luminal B,（,HER2,阴性）,ER,和,/,或,PgR,阳性,HER2,阴性,Ki-67,高表达,ER,阳性,HER2,阴性,并至少具备如下一条,Ki-67,高表达,PgR,阴性或低表达,基于多基因表达分析的低复发风险（如适用）,b,增加了一种,Luminal B,（,HER2,阴性）的情况：,ER+/PgR-/HER2-/Ki-6714%,根据,2011,版应判定为,Luminal A,根据,2013,版应判定为,Luminal B(HER2,阴性,),Luminal B,（,HER2,阳性）,ER,和,/,或,PgR,阳性,HER2,过表达或扩增,任意,Ki-67,ER,阳性,任意,PgR,HER2,过表达或扩增,任意,Ki-67,将仅有,PgR,阳性的情况删除,2013,版：将,Lumina A,中（,ER,阳性,PR,阴性,Ki6725,），如适用；,70,基因评估高复发状态，如适用；,病理分级,3,级,4,个或以上淋巴结受累（少数专家认为只需有一个淋巴结受累即可）,年轻（,35,岁）是否是增加细胞毒治疗的指征，专家组赞同与反对各半,研究提示,Luminal,患者是否接受细胞毒治疗的指正存在广泛地域分散度,Luminal B,（,HER2,阴性）,所有患者均给予内分泌治疗，大部分患者给予细胞毒治疗,从,2011,版,化疗，修改为,2013,版：,大部分患者需要化疗，强调化疗地位。,Luminal B,（,HER2,阳性）,细胞毒治疗,+,抗,HER2+,内分泌治疗,高度支持这群患者给予细胞毒药物治疗,HER2,阳性（非,Luminal,型）,细胞毒治疗,+,抗,HER2,治疗,抗,HER2,治疗指征定义为,pT1b,或肿瘤较大或淋巴结阳性,三阴性（导管型）,细胞毒治疗,蒽环联合紫杉为核心的辅助化疗,特殊组织类型,a,内分泌敏感,内分泌不敏感,A.,内分泌治疗,B.,细胞毒治疗,腺样囊性癌不需要任何辅助细胞毒治疗（如果淋巴结阴性）,a,特殊组织类型：内分泌敏感型（筛状癌、管状癌和粘液性癌）；内分泌不敏感型（大汗腺样癌、髓样癌、腺样囊性癌和未分化癌）,2013,版：,Luminal B,中，进一步强调化疗的重要性,2013,年,St Gallen,共识乳腺癌分子分型推荐治疗的改变,St.Gallen,对于化疗的认识：,不断加深，不断变化，化疗地位理性回归,2007,全部化疗,2009,区分化疗获益度,提出不同患者获益存在差异,2011,引入,Ki67,提出分子分型，,Luminal A,大部分可以不化疗,Luminal B,部分可化可不化,2013,判读,PR,界值为,20%,明确化疗人群，再次重视,化疗对于,Luminal,患者的价值,早,期,乳,腺,癌,辅,助,化,疗,患,者,群,多,少,？,20052013.,早期乳腺癌个体化辅助化疗策略,Luminal A,ER+/HER2-/Ki67-,ER+/HER2-,Luminal B,（,HER2-,）,ER+/HER2-/Ki67+,Luminal B,（,HER2+,）,ER+/HER2+,HER2+,HER2+,ER-/HER2+,TNBC,ER-/HER2-,TNBC,MA.5,研究,一项比较,CEF,与,CMF,辅助化疗的多中心、随机,III,期临床研究,Levine MN,et al.J Clin Oncol 2005;23(22):5166-5170.,早期乳腺癌患者,(N=710),绝经前,/,围绝经期,腋窝淋巴结阳性,1989-1993,主要终点：,RFS,次要终点：,OS,、毒性,R,CMF,方案（,n=359,）,q4w6,口服环磷酰胺,100mg/m,2,，,D1-14,静注甲氨蝶呤,40mg/m,2,，,D1,、,8,静注氟尿嘧啶,600mg/m,2,，,D1,、,8,CEF,方案,(n=351)q4w6,口服环磷酰胺,75mg/m,2,，,D1-14,静注法玛新,60mg/m,2,，,D1,、,8,静注氟尿嘧啶,500mg/m,2,，,D1,、,8,CEF,方案较,CMF,方案显著提高,10,年无复发生存率,Levine MN,et al.J Clin Oncol 2005;23(22):5166-5170.,HR=1.31(95%CI:1.06-1.61),*,P,=0.007,*,P,=0.005,无复发生存率,(%),时间,(,年,),0,20,40,60,80,100,5,10,52%,45%,CEF(n=351),CMF(n=359),10,年绝对获益,7%,CMF,的,复发风险,显著高于,CEF,31%,*,为分层的,Log-rank,分析；*为分层,Wilcoxon,分析,2011 EBCTCG,显示,ER+,从蒽环方案中显著获益,ER,阳性患者从蒽环方案中显著获益,无论年龄,ER,阳性患者均从蒽环方案中显著获益,对于,HR+/HER2-,乳腺癌,对于,HR+/H