作用于胆碱受体的药物

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第八章 作用于胆碱受体的药物,辽宁医学院药理学教研室,王国贤,内 容 提 要,概 述,拟胆碱药,M,胆碱受体阻,断,药,N1,胆碱受体阻,断,药,第一节 概 述,传出神经系统的解剖学分类,传出神经,自主神经,Autonomic nerve,运动神经,Somatic motor nerve,交感神经,Sympathetic nerve,副交感神经,Parasympathetic nerve,Somatic,Motor,Sympathetic,Para-,sympathetic,Autonomic Nervous System,骨骼肌,Skeletal,Muscle,心血管、平滑肌器官等,心脏、平滑肌器官、腺体等,节前交感神经,起源,T,1,-L,3,Spinal Cord,节前副交感神经,起源,Brainstem,S2-S4 Spinal Cord,节后交感神经:,起源,交感链,腹腔内神经节,节后副交感神经:,起源,脑神经节,效应器神经节,Sympathetic nervous system has a long postganglionic connection,Parasympathetic nervous system has a short postganglionic connection,传出神经按递质分类,胆碱能神经,Cholinergic nerve,去甲,肾上腺素能神经,Nora,drenergic nerve,1.,全部交感神经和副交感神经,节前纤维,2.,全部副交感神经节后纤维,3.,运动神经,4.,极少数交感神经节后纤维,（,sweat glands）,大部分交感神经节后纤维,传出神经按递质分类,NE,ACh,交感神经节前纤维,交感神经节前纤维,ACh,N,M,肾上,腺髓,质,副交感神经节前纤维,运动神经,a,受体,N,N,ACh, a,受体,节后纤维,节后纤维,Adr,M-R,N,N,ACh,ACh,N,N,ACh,一、胆碱能神经的递质及其受体,递质,：乙酰胆碱,（,acetilcholine,，,ACh,）,ACh,的合成、贮存、释放和消除,1),合成,：,ChAc,胆碱,+,AcCOA,ACh,2,）贮存 ：,囊泡；部分游离形式在胞浆,3,）,释放：,量子释放,：每个囊泡释放的,ACh,的量为一个量子。,一次神经冲动以,胞裂外排,的形式可引起,200,300,个量子释放,。,4),消除,由,乙酰胆碱酯酶,(,Acetylcholinesterase,AchE,),分解,:,AchE,Ach,胆碱,+,乙酸,一分子的,AchE,水解,610,5,个,ACh,分子,/min,。,胆碱受体,（,Cholinergic Receptors,）,能与,ACh,结合的受体,烟碱型胆碱受体,Nicotinic,Receptors，N,受体,存在于,神经节,细胞、肾上腺髓质,嗜铬细胞,、神经肌肉接头,骨骼肌细胞膜,等部位,两种亚型：,N,M,(nicotinic muscle) (,N,2,),位于,神经肌肉接头骨骼肌细胞膜,N,N,(nicotinic neuronal) (,N,1,),位于,神经节细胞膜、中枢神经系统,N,胆碱受体,：,属,配体门控离子通道型受体,5,个亚基：,2,、,、,、,亚基有,Ach,的结合位点。,Ach,+,亚基,离子通道,开放,Na+,、,Ca2+,、,K+,离子流动。,Na+,、,Ca2+,进入细胞,，肌肉收缩。,synaptic vesicle,axon ending of,presynapic,cell,postsynapic,cell,synaptic cleft,receptor for neurotransmitter,ions that affect membrane excitability,neurotransmitter molecule in synaptic cleft,receptor for the neurotransmitter on,postsynapic,cell,胆碱受体,N,胆碱受体,存在于节后,胆碱能神经支配的效应器,细胞膜上,。,毒蕈碱型胆碱受体,（,Muscarinic,Receptors，M,受体）,五种亚型,：,M1,胃壁细胞、神经节及中枢神经细胞,M2,心脏等,M3,外分泌腺、平滑肌、血管内皮等,M4 CNS,（？）,M5 CNS,M,受体属,G,蛋白偶联型受体,ACh,与,M,1,或,M,3,受体结合,G,蛋白,(G,q/11,),激活,磷脂酶,C(PLC),激活,磷脂酰肌,醇酯分解,三磷酸肌醇,(IP,3,),内质网贮存的,Ca,2+,释放,胞浆内,Ca,2+,浓度升高,平滑肌收缩、腺体分泌增加,M,1,，,M,3,胆碱受体的信号转导机制。,M,1,/M,3,Stimulate,Phospholipase,C,Gp,(,DAG),传出神经系统受体 胆碱受体,M,胆碱受体,ACh,与心脏,M,2,受体结合,G,蛋白,(,G,i,/G,o,),激活,钾通道激活,抑制腺苷酸,环化酶,(AC),抑制,L-,型钙通道,心肌动作电位时程缩短,心肌收缩减弱、,房室结传导减慢,cAMP,水平下降,心脏起搏电流减弱，,自律性下降,M,2,胆碱受体的激动效应,M,2,Receptor Regulation of K,+,/Ca,2+,Channels,enhancement of potassium conductance through,G,p,- resulting in,hyperpolarization,prevent Ca,2+,influx,传出神经系统受体 胆碱受体,M2,胆碱受体,突触,前膜,也有,M,、,N,受体，,M,受体兴奋，抑制,ACh,释放（负反馈）,N,受体兴奋，促进,ACh,释放（正反馈）,二、作用于胆碱受体的药物分类,拟胆碱药,胆碱受体激动药,M,、,N,胆碱受体激动药（完全拟胆碱药）,Ach,氨甲酰胆碱,M,胆碱受体激动药 （,M,型拟胆碱药,）,pilocarpine,2),胆碱酯酶抑制药,neostigmine,physostigmine,传出神经系统药物分类 拟胆碱药,抗胆碱药,M,胆碱受体阻断药,阿托品类生物碱及,其合成代用品,N1,胆碱受体阻断药,（神经节阻滞药）,N2,胆碱受体阻断药,（骨骼肌松弛药）,传出神经系统药物分类 抗胆碱药,第二节 拟胆碱药,一、乙酰胆碱,特点：,为神经递质，可人工合成。,化学性质不稳定，作用广泛，,选择性低，,迅速被胆碱酯酶破坏,无临床价值，为药理实验工具药,（一）药理作用,直接激动,M,和,N,胆碱受体，兼具,M,样作用和,N,样作用。,1,M,样作用,心脏：,心率,，心肌收缩力,血管：,扩张,，血压,平滑肌：,支气管、胃肠道、泌尿道、子,宫,收缩,，,眼：,虹膜括约肌和睫状,肌收缩,腺体,：汗腺、支气管腺、消化腺,分泌,。,2,N,样作用,激动,Nl,胆碱受体,：,全部,神经节兴奋,肾上腺髓质嗜铬细胞,释放肾上腺素,。,节后,胆碱,能神经和,去甲肾上腺素,能神经,同时兴奋,，综合结果较复杂。,除,心血管系统,外，其他系统通常表现为,M,样作用占优势。,过大剂量,神经节从兴奋转入抑制。,激动,N2,胆碱受体,：,骨骼肌收缩。,3,中枢作用,不易通过血,脑脊液屏障，全身给药,无明显中枢作用。,兔颈动脉内注入,脑电图的,惊醒,反应，,阿托品阻断。,（二）应用,药理作用过于广泛，选择性差，,在体内迅速被胆碱酯酶水解，,无临床应用价值,，,仅作为医学研究用的,工具药,。,毛果芸香碱,（,pilocarpine,匹鲁卡品,),为从,pilocarpus,植物中提取,的,生物碱（,alkaloid),M,受体激动药,毛果芸香碱,（一）药理作用,直接激动,M,胆碱受体,，,对,眼,和,腺体,的作用,最明显,。,1,眼,：,缩瞳、降低眼内压,、,调节痉挛,2,腺体,：,分泌,，以,汗腺和唾液腺,最明显。,1.,对眼睛的作用,(,1),缩瞳,myosis,兴奋瞳孔虹膜括约肌上的,M,受体，使虹膜括约肌收缩，瞳孔缩小,The reduce of intraocular pressure,（,2,）降低眼内压：,缩瞳,虹膜向中心拉紧,虹膜根部变薄,前房角间隙, ,房水易于通过巩膜静脉,窦,进入循环,眼内压,(3),调节痉挛,何谓眼调节作用？,通过晶状体聚焦，使物体成像于视网膜上，看清物体的作用。,Accommodation of focus for near vision,调节痉挛,（二）临床应用,滴眼,：应紧压内眦以防吸收。,1、,青光眼,2、,虹膜炎,与扩瞳药,交替,使用，,防止,虹膜与晶状体,粘连,。,全身给药,：阿托品等,抗胆碱药中毒,的解救。,第三节,M,胆碱受体阻断药,阿托品和阿托品类生物碱,（山莨菪碱和东莨菪碱）,M,胆碱受体阻断药,颠茄生物碱合成、半合成品,含阿托品类生物碱的主要植物,颠茄,Belladonna,M,胆碱受体阻断药,阿托品类生物碱,含阿托品类生物碱的主要植物,曼陀罗,M,胆碱受体阻断药,含颠茄生物碱的主要植物,洋金花,M,胆碱受体阻断药,阿托品类生物碱,含颠茄生物碱的主要植物,茛菪,阿 托 品,atropine,从茄,科,植物中,提取,，为,消旋,莨菪碱。现已人工合成。,对,M,受体,的阻断有,高选择性,对,M1M5,均阻滞，与窦房结,M2,受体,的,亲和力较强,。,大剂量,也,可阻滞,N1,受体。,（一）药理作用,1,心血管系统,（,1,）心率：,与剂量、迷走神经张力及合用全麻药有关。,治疗剂量,，,最初有时心率轻度,短暂,，,先兴奋迷走神经中枢。,阻断突触前膜,M,1,受体，促进,Ach,的释放,较大剂量,，,阻,断,窦房结的,M2,受体，解除迷走神经对心脏的抑制，使,心率,。,乙醚浅麻醉时,，交感神经兴奋，静注阿托品可引起,明显的窦性心动过速,。,氟烷麻醉时,，迷走神经张力增高，阿托品用于,防止心动过缓,常规术前用药,麻醉过程中出现心动过缓时静脉给药。,硫喷妥钠和,N,2,O,麻醉时,，注射阿托品可引起,轻度心率增快,。,（,2,）房室传导：,对抗迷走神经过度兴奋所致的传导阻滞和心律失常。,（,3,）血管与血压：,治疗量,无明显影响，,（,多数血管缺乏胆碱能神经支配,）,。,大剂量,解除小血管痉挛,，尤以皮肤血管扩张为著，,潮红温热。机制不清,。,直接扩血管,；,机体对阿托品引起的体温升高的,代偿性散热,反应；,大剂量阿托品能,阻滞,受体,。,2,腺体分泌,抑制。,唾液腺和汗腺最敏感,。,口干和皮肤干燥,支气管腺体较敏感,，,呼吸道分泌明显,较大剂量抑制胃液分泌，,对胃酸影响小,，胃酸的分泌还受组胺、胃泌素等体液因素的调节。,3,眼,扩瞳,升高眼内压,调节麻痹,(1),扩瞳,Mydriasis,阻滞虹膜括约肌,M,受体，虹膜括约肌松弛,瞳孔扩大。,(2),升高眼内压,increased intraocular pressure.,扩瞳,虹膜退向边缘,前房角间隙变窄,房水回流受阻,眼压,。,(3),调节麻痹,cycloplegia,睫状肌,M,受体阻断,睫状肌松弛而退向外缘，悬韧带拉紧,晶状体变扁平,屈光度减低,视近物模糊,视远物清楚称调节麻痹,。,睫状肌,悬韧带,晶状体,4,平滑肌,松弛,多种内脏平滑肌，,对过度活动或痉挛的作用更显著。,胃肠道,：,抑制,平滑肌,痉挛,，蠕动幅度和频率,缓解,胃肠绞痛,；,括约肌,反应取决于功能状态,，,较弱且不恒定。,膀胱,：,对,逼尿肌,有解痉作用；,胆道,、,输尿管和支气管,：,解痉较,弱,。,对,子宫,平滑肌影响较,小,。,5,中枢神经系统,兴奋,延髓和高位大脑中枢，,阻滞中枢起抑制作用的,M2,受体。,临床剂量,：,呼吸频率,，,偶见呼吸深度稍有,。,25mg,：,烦躁不安,、多语、谵妄等毒性反应症状。,剂量更大,：,幻觉,、定向障碍、运动失调和,惊厥,等，,有时由,兴奋转为抑制,昏迷、呼吸衰竭,死,亡,（二）临床应用,1,麻醉前用药,抑制,唾液腺、消化道和呼吸道的,分泌,，,防止,喉痉挛和支气管,痉挛,，,抑制,心血管的,迷走,神经反射，,减低,胃肠道张力，抑制,蠕动和痉挛,。,2,抗心律失常,迷走神经过度兴奋所致的,窦性心动过缓,器质性房室传导阻滞无效,继发于窦房结功能低下出现的,室性异位节律,大剂量用于,锑剂中毒引起的严重心律失常,。,心源性昏厥（,Adams Stokes,综合征）疗效甚微，甚或完全缺如。,心梗要慎用，因心率,，心肌缺血,。,3,解除平滑肌痉挛,用于各种内脏绞痛。,胃肠绞痛及膀胱刺激症,状疗效较好；,胆绞痛和肾绞痛宜加用镇痛药，,4,拮抗新斯的明引起的心率缓慢,非去极化肌松药,呼吸抑制,（,-,）,新斯的明,心动过缓,（,-,）,事先或同时给阿托品,5,解救有机磷酸酯类中毒,。,6,眼科,查眼底,验光,虹膜睫状体炎,禁忌证,青光眼、,幽门梗阻、前列腺肥大禁,用；,心肌梗死,、心动过速、高热慎,用。,（四）不良反应,作用非常,广泛,，当利用某一作用时，其他作用便成为副作用。,常见,：,口干、视力模糊、心悸、皮肤干燥、潮红、体温,、排尿困难、便秘,严重,：,中枢兴奋,躁动、不安、呼吸深快、谵妄、幻觉、定向障碍、震颤、木僵、惊厥,最后,：,昏迷和呼吸衰竭。,中枢毒性反应,中枢抗胆碱能综合征,iv,毒扁豆碱,12mg,迅速纠正,东莨菪碱,scopolamine,（一）药理作用,1,中枢作用,抑制和兴奋,双相,作用，,以抑制为主,。,小剂量,：,镇静,，,较大剂量,：,催眠,。,个别病人,：,特别是受刺激时，,不安、激动、幻觉乃至谵妄等阿托品样兴奋症状。,中枢抑制,原理未明,。,阻滞,大脑皮质与脑干网状结构起兴奋作用的,M1,胆碱受体，,阻滞,中枢,受体，,影响,5,羟色胺,的活性。,遗忘作用强,，,增强吗啡类的镇痛作用,，是阻滞中枢,M,胆碱受体的结果。,轻度兴奋呼吸中枢,，对吗啡的呼吸抑制作用具有微弱的拮抗作用。,2,外周作用,扩瞳、调节麻痹和抑制腺体分泌比阿托品强，对心血管的作用较弱。,（二）临床应用,1,麻醉前用药,与吗啡或哌替啶合用，,遗忘、镇静及抑制腺体分泌作用比阿托品强,，,不易引起心动过速,，较为,常用,。,老年人易引起谵妄，小儿易使体温失控，宜慎用。,2,防治晕动病和治疗震颤麻痹。,3,静脉复合麻醉,与哌替啶、氯丙嗪等组成复合麻醉,，,但麻醉作用弱，不良反应多，现仅用于,断肢再植手术,。,4,戒毒,试用于阿片类和烟草依赖的戒断,（三）不良反应,有时,会引起烦躁、幻觉等,兴奋症状,，主要见于老年人。,其余不良反应与阿托品相似，但多数程度较轻。,禁忌证,同阿托品。,山莨菪碱（,654,）,anisodamine,人工合成品,654-2,外周抗胆碱,对抗,Ach,所致的,平滑肌痉挛和血压下降,，,与阿托品相似而稍弱。,解除小血管痉挛，,改善微循环,，增加组织的血液灌注量,。,扩瞳和抑制唾液分泌仅为阿托品的,1,201,10,。,不易透过血,脑脊液屏障，,中枢作用很弱。,抑制血栓素（,TXA2,）的合成。,用途、副作用及禁忌证均与阿托品相似,与阿托品相比，其特点如下：,1 .,中枢兴奋作用弱,2 .,扩瞳作用弱,3 .,抑制唾液分泌作用弱,4 .,选择性解除血管痉挛,5 .,选择性解除平滑肌痉挛,临床应,用,1,感染中毒性休克,2,内脏平滑肌绞痛,不良反应，禁忌证同阿托品,格隆溴铵,合成品，难透过血,-,脑屏障，无中枢作用,外周抗胆碱作用强而持久,，,为阿托品的,56,倍，维持时间较阿托品长,34,倍。,抑制胃酸分泌,确实，胃肠道解痉不肯定,可用作,麻醉前用药,用新斯的明拮抗非去极化型肌松药过量时，为,防止心动过缓,，可加用格隆溴铵,哌仑西平（,pirenzepine,）,选择性,M1,受体阻滞药，,减少胃酸分泌作用较强,。,抑制迷走神经兴奋引起的胃酸分泌，,抑制胃泌素介导,、,组胺释放而致的胃酸分泌,与胃壁细胞的,M,受体有高度亲和力，一般治疗剂量，仅抑制胃酸分泌，,用于消化性溃疡的治疗,。,对其它效应器影响轻微，不易透过血,-,脑屏障，不良反应少。,盐酸戊乙奎醚,新型抗胆碱药，能透过血,-,脑脊液屏障，,兼有中枢和外周抗胆碱作用。,M,、,N,受体均阻断，全面对抗有机磷酸酯类中毒,选择性阻滞,M1,、,M3,受体,， 对心脏,M2,无明显作用，不引起心动过速,用作麻醉前给药和抢救有机磷酸酯类中毒,。,不良反应与阿托品相似而较轻。,第四节,N1,胆碱受体阻断药,（神经节阻滞药）,选择性与神经节细胞的,N1,胆碱受体结合，但不激动之，竞争性地阻碍,Ach,与受体的结合，使节前纤维末梢释放的,Ach,不能引起节细胞的除极化反应，从而阻滞了神经冲动在神经节的传递。,（一）,药理作用,交感,神经节和,副交感,神经节,都有阻滞,。对效应器的具体效应视两类神经支配以,何者占优势,而定。,血管：,交感神经支配占优势，用药后,小动脉扩张，总外周阻力,静脉扩张,回心血量和心排血量,血压显著,。,胃肠道、眼、,膀胱等平滑肌和腺体,：,以副交感神经占优势，用药后,便秘、扩瞳、口干和尿潴留。,特点,：降压,强大,、迅速而,可靠，,维持,时间较,短,。,反复,给药容易产生,耐受,性,，,用,药剂量必须,个体化,。,禁用于冠心病、肾功能不全和青光眼病人。,（二）临床应用,高血压脑病、高血压危象和其他降压药无效的,危重高血压,病人。,心功能不全,和肺水肿：外周阻力,心脏后负荷,改善心功能，消除症状。,控制性降压,：应用,。有性能更佳的药物。,（三）不良反应,直立,性低血压、心悸、视力模糊、口干、便秘、排尿困难、阳痿,等。,血压急剧,心,、脑、肾等器官,供血不足。,（四）常用药物,1,美加明,（,mecanlylamine,） 作用持久，副作用少。可透过血,-,脑脊液屏障，剂量过大可致肌震颤和惊厥等。,2,咪芬,（,thmetaphan,） 临床用其樟磺酸盐，称为,阿方那特,（,Arfonad,），是一速效、短效神经节阻滞药。,Thank You！,