尽早使用利拉鲁肽临床获益更多共47张课件

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,尽早使用利拉鲁肽临床获益更多,21、静念园林好，人间良可辞。,22、步步寻往迹，有处特依依。,23、望云惭高鸟，临木愧游鱼。,24、结庐在人境，而无车马喧；问君何能尔？心远地自偏。,25、人生归有道，衣食固其端。,尽早使用利拉鲁肽临床获益更多尽早使用利拉鲁肽临床获益更多21、静念园林好，人间良可辞。,22、步步寻往迹，有处特依依。,23、望云惭高鸟，临木愧游鱼。,24、结庐在人境，而无车马喧；问君何能尔？心远地自偏。,25、人生归有道，衣食固其端。尽早使用利拉鲁肽临床获益更多专家,医院主要内容2型糖尿病治疗尚未满足的需求,GLP-1的生理作用和利拉鲁肽的诞生,利拉鲁肽大型临床研究数据,血糖控制,细胞功能,体重降低,收缩压下降,安全性和耐受性,理想的治疗药物应从多方面干预T2DM,需要药物治疗,糖尿病并发症,主要内容,2,型糖尿病治疗尚未满足的需求,GLP-1,的生理作用和利拉鲁肽的诞生,利拉鲁肽大型临床研究数据,血糖控制,细胞功能,体重降低,收缩压下降,安全性和耐受性,肠促胰素在正常胰岛素应答反应中至关重要,Nauck et al.Diabetologia 1986;29:4652,健康志愿者,(n=8),口服葡萄糖负荷,静脉输注葡萄糖,血浆葡萄糖,(mmol/L),10,5,60,120,180,10,时间,(,分,),5,0,15,血浆葡萄糖,尽管血浆葡萄糖浓度相似，口服葡萄糖后的胰岛素应答反应要强于静脉输注葡萄糖,胰岛素应答反应,胰岛素,(mU/L),80,60,40,20,10,5,60,120,180,0,时间,(,分,),肠促胰素,效应,胰高糖素样肽-1(GLP-1)是重要的肠促胰素,一种由,31,个氨基酸组成的肽链,1,由,胃肠道,L-,细胞分泌的胰高糖素原水解而成,1,由进食刺激分泌,(,直接腔内刺激和间接神经刺激,),2,肠促胰素家族成员,肠促胰素是天然血糖调节肽,GIP(,葡萄糖依赖的促胰岛素多肽）是另一种肠促胰素,2,1.Drucker et al.Proc Natl Acad Sci U.S.A 1987;84:34348;2.Drucker 368:16961705,GLP-1,GIP,葡萄糖浓度依赖促的胰岛素分泌,上调胰岛素基因表达和所有的胰岛素合成过程,上调,细胞功能关键基因表达,在动物和人胰岛体外实验中，促进,细胞的增殖和存活,葡萄糖浓度依赖的促胰岛素分泌,上调胰岛素基因表达和所有的胰岛素合成过程,上调,细胞功能关键基因表达,在胰岛细胞系实验中，促进,细胞的增殖和存活,其他,以葡萄糖浓度依赖,的方式通过抑制胰高糖素的分泌来降低肝糖输出,抑制胃排空和降低食欲；减少食物摄入并降低体重,不抑制胰高血糖素的分泌,对胃排空影响小；对体重和食欲几乎无影响,GLP-1,和,GIP,的作用特点,Drucker DJ.,Diabetes,Care.,2003;26:29292940;Ahrn B.,Curr Diab Rep.,2003;3:365372;,Drucker DJ.,Gastroenterology.,2002;122:531544;,Farilla L et al.,Endocrinology.,2003;144:51495158;,Tr,mper A et al.,Mol Endocrinol.,2001;15:15591570;Tr,mper A et al.,J Endocrinol.,2002;174:233246;,Wideman RD et al.,Horm Metab Res,.2004;36:782786.,胰腺,胃,心脏,大脑,肝,Adapted from Baggio&Drucker,.Gastroenterol,2007;132;213157,肠,心血管保护功能,饱腹感,学习能力和保护神经系统,(,动物实验,),胃排空,葡萄糖生成,葡萄糖依赖性胰岛素分泌,胰岛素合成,葡萄糖依赖性胰高糖素,分泌,GLP-1,具有多种重要生理作用,GLP-1,L,细胞分泌,GLP-1,被,DPP-4,分解,GLP-1对心血管系统可能产生的作用,心脏,(,心肌,),增加葡萄糖摄入,(,非胰岛素机制,),一氧化氮合成,p38,MAP,激酶活性,GLUT-1,转运,活化凋亡激酶,血管系统,一氧化氮依赖性血管舒张,在培养的内皮细胞中减少由,TNF,介导的,PAI-1,分泌,肾,当钠过载以及容量扩张时增加排钠和利尿,GLP-1,1.Gutzwiller et al.Endocrinol Metab 2004;89:305561;2.Gutzwiller et al.Digestion 2006;73:142503.Golpon et al.Regul Pept 2001;102:816;4.,Liu et al.J Endocrinol 2008;196:5765;5.Liu et al.J Endocrinol 2009;201:5966,;6.Zhao et al.J Pharmacol Exp Ther 2006;317:110613.;7.Bose et al.Diabetes 2005;54:14651,GLP-1,的双重降糖机制,GLP-1,Insulin(pmol/L),Time(min),GLP-1(1 pmol),0,500,1000,1500,2000,2500,20,30,80,120,3000,0,0,5,10,15,-20,50,120,190,Time(min),Glucagon(pmol/L),GLP-1(1 pmol),胰岛素,:,外周葡萄糖的,利用,肝糖生成,胰高糖素,:,肝糖生成,Vilsbll et al.Diabetologia 2002:45:1111,9,GLP-1显著增加2型糖尿病患者的胰岛素分泌,胰岛素,(pmol/L),在高糖钳夹试验中，持续静脉输注,(15 mmol/L),时间（分）,GLP-1(1 pmol/kg/min),GIP(16 pmol/kg/min),0,500,1000,1500,2000,2500,20,30,80,120,3000,0,Vilsbll et al.Diabetologia 2002:45:1111,9,GLP-1(,而非,GIP,),能够同时增加早相或晚相胰岛素分泌,GLP-1,降糖具有葡萄糖浓度依赖性的特点,Nauck,et al.,Diabetologi,a,1993;36:7414,均数,(,标准差,);n=10;*,p,24,小时,T,=1.5,2.1,分钟,单剂量利拉鲁肽可恢复细胞的葡萄糖敏感性,试验前,9,小时，对,2,型糖尿病患者注射利拉鲁肽或安慰剂,(,交叉,),检测胰岛素分泌情况,利拉鲁肽可使,细胞对葡萄糖浓度升高的反应性恢复至健康对照水平,胰岛素分泌率,(pmol/min/kg),（,mmol/L),0,2,4,6,8,10,12,14,4,6,8,10,12,葡萄糖,安慰剂,利拉鲁肽,7.5 g/kg,健康对照,(n=10),数据为均数,标准差,;2,型糖尿病患者,(n=10).,Chang et al.Diabetes 2003;52:17869118,利拉鲁肽可改善第,1,时相胰岛素分泌和,细胞最大胰岛素分泌能力,钳夹试验胰岛素平均值,利拉鲁肽,安慰剂,血清胰岛素,(pmol/L),89,328,567,805,1044,1283,1522,1761,1999,2238,2477,2716,时间,(,分,),0,15,30,45,60,75,90,105,135,150,Figure 8.1,Mean First Phase Insulin(Clamp)Profiles,Concentration(pmol/L),89,104,119,135,150,165,180,195,211,226,241,256,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,第一时相,胰岛素分泌,细胞最大胰岛素分泌能力,精氨酸,刺激试验,Degn,et al.Diabetes 2004;53:118794,测量,1,相胰岛素分泌和,细胞最大胰岛素分泌能力。在葡萄糖注射，高糖钳夹和精氨酸刺激试验下的平均胰岛素水平,;,2,型糖尿病患者,(n=39),小结：GLP-1的生理作用和利拉鲁肽的诞生,GLP-1,是由肠道,L,细胞分泌的重要激素,GLP-1,具有多重针对,T2DM,的生理作用,作用于胰岛：葡萄糖浓度依赖的降低血糖，保护,细胞,作用于胃肠道：延缓胃排空,作用于中枢神经系统：增加饱腹感,作用于心血管系统：降低收缩压,利拉鲁肽是目前首个人,GLP-1,类似物，每日注射一次,利拉鲁肽与天然人,GLP-1,同源性高达,97,半衰期长达,13,小时，降糖作用,24,小时,主要内容,2,型糖尿病治疗尚未满足的需求,GLP-1,的生理作用和利拉鲁肽的诞生,利拉鲁肽大型临床研究数据,血糖控制,细胞功能,体重降低,收缩压下降,安全性和耐受性,饮食,/,运动,开始一种口服药治疗,加用另一种口服药,加用第三种口服药或开始胰岛素治疗,利拉鲁肽,vs.SU,LEAD-3,利拉鲁肽,+met vs.,SU+met,LEAD-2,利拉鲁肽,+SU vs.,TZD+SU,LEAD-1,利拉鲁肽,+,met,+,TZD,vs.met+TZD,LEAD-4,利拉鲁肽,+met+SU,vs.,甘精,+met+SU,LEAD-5,利拉鲁肽,+met,和,/,或,SU vs.,艾塞那肽,+met,和,/,或,SU,LEAD-6,利拉鲁肽,+met,vs.,西格列汀,+met,Lira-DPP-4i,Marre,et al.Diabetic Medicine,2009;26;26878(LEAD-1);Nauck,et al.Diabetes Care,2009;32;8490(LEAD-2);Garber,et al.,Lancet,2009;373:47381(LEAD-3);Zinman,et al.,Diabetes Care,2009;,32:122430,(LEAD-4);Russell-Jones,et al.Diabetologia,2009;52:204655(LEAD-5);Buse,et al.Lancet,2009;374:3947(LEAD-6);,Pratley,et al,.,Lancet,2010:375;144756,(Lira vs.DPP-4i);1796 study,Novo Nordisk,data on file.,TZD,噻唑烷二酮,;met,二甲双胍,;SU,磺脲,利拉鲁肽,+met,vs.SU+met,1796(,中国,),利拉鲁肽临床研究覆盖,2,型糖尿病治疗的各阶段,研究,作者,期刊,LEAD-1(SU),Marre,et al.,2009;26:26878,LEAD-2(Met),Nauck,et al.,2009;32;8490,LEAD-3(,单药,),Garber,et al.,2009;373:47381,LEAD-4(Met+TZD),Zinman,et al.,2009;32:1224,30,LEAD-5(Met+SU),Russell-Jones,et al.,2009;52:204655,LEAD-6(vs.,艾塞那肽,),Buse,et al.,2009;374:39,47,LEAD-6,延长期研究,Buse,et al.,2010;33:1300-1