第二章药物代谢动力学-2

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,小 结,1、,药物：,指用于预防、诊断、治疗疾病，有目的地调节机体各种功能状态和改变机体所处病理状态的物质。,2、药理学：,研究药物与在人体或动物体内的化学反应产生的作用、规律和机制的一门学科。,1,3、,药理学的研究内容：,药效学和药动学,药效学：,研究药物对机体的作用及作用机制。,药动学：,研究药物在机体的影响下所发生的变化及其规律。,小 结,2,4、,新药研究过程大致分为三步：,临床前研究、临床研究、售后调研。,小 结,3,第二章,药物代谢动力学,Pharmacokinetics,化工与材料学部,程玉洁,4,Definition,药物体内处置,(,Disposition),吸收,(,Absorption,),分布,(,Distribution,),代谢,(,Metabolism,),排泄,(,Excretion,),5,药物颗粒,药物制剂,崩解或释放,胃肠道,肝,溶解,胆汁,粪便,吸收途径：胃肠，舌下，直肠，眼，鼻粘膜，肺泡，皮肤等。,生物效应,排泄,中央室 （血液） 游离型 蛋白结合型,重吸收,代谢 （灭活，活化）,（尿、胆汁等）,（肾小管、肝肠循环）,分布,外周室（组织）,组织储存,体外,作用部位,代谢产物,吸收,6,第 一 节,药物分子的跨膜转运,Drug Transport,第三章,7,一、药物通过细胞膜的方式：,简单扩散,载体转运,主动转运,易化扩散,8,1简单扩散,(,Simple diffusion, Passive diffusion,),脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过,特点：,顺浓度差，不耗能。,转运速度与浓度差成正比,无饱和性,无竞争性抑制效应,转运速度与药物解离度 (,pKa),有关,9,非离解型药物的多少取决于药物的,pKa,和体液的,pH,弱酸类药物,pKa,：,弱酸弱碱类药物在,50%,解离时的溶液的,pH,值。,10,弱碱类药物,11,例：某弱酸性药物,pKa=5.4,分子型 离子型 药物总量 （分子型,+,离子型）,血浆,pH=7.4,胃液,pH=1.4,HA,1,A,-,100,101,HA,1,A,-,0.0001,1.0001,12,弱酸性药物在酸性体液中，解离度小，非解离型药物多，脂溶性高,在脂质层中浓度高,故跨膜转运快，而在碱性体液中，解离度大，非解离型药物少，故跨膜转运慢。弱碱性药物则相反。,结论,13,某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法加速脑内药物排至外周,并从尿内排出？,?,问 题,14,药物转运的方式主要是,跨膜转运的脂溶扩散,，但是绝大多数药物都有一定的解离度的，,解离度大了，就不易溶解在脂质膜中进而通过,，形成所谓的离子障。而药物的PKA和所在环境的PH将最终影响药物的解离度。苯巴比妥是酸性药物，在PH偏低的一侧解离度小，容易通过脂质膜转运至另一侧；相反，在PH较高的一侧，由于解离度大，不容易通过。苯巴比妥通过尿液排出，所以可以通过碱化血液和尿液来增加排泄以解毒。急性中毒解救原则为：清除毒物（洗胃或灌肠）；维持血压、呼吸和体温，以及碱化血液尿液。,15,肠黏膜上皮细胞及其它大多数细胞膜孔道48,（=10,10,m ），,仅水、尿素等小分子水溶性物质能通过，分子量100者即不能通过,2. 滤过,（,Filtration,）,水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道，借助两侧的流体静压或渗透压被水带到低压侧的扩散过程,16,3主动转运,(,Active transport),需依赖细胞膜内特异性载体转运，如 5-氟脲嘧啶、甲基多巴等,特点：,逆浓度梯度，耗能,特异性（选择性）,饱和性,竞争性,17,4易化扩散,(,Facilitated diffusion;,Carrier-mediated diffusion),需特异性载体,如：,葡萄糖 红细胞,甲氨喋呤 白细胞,顺浓度梯度，不耗能,通透酶,通透酶,18,5膜动转运,(,cytosis),利用膜的流动性可将某些液态蛋白质或大分子物质胞饮(,pinocytosis),或胞吐(,exocytosis),入胞或出胞.,19,简单扩散,滤 过,载体转运,主动转运,易化,扩散,20,区别,浓度差 能量 载体 饱和性 竞争性,简单扩散,异化扩散,主动转运,顺 不需要 不需要 无 无,顺 不需要 需要 有 有,逆 需要 需要 有 有,21,第 二 节,药物的体内过程,Absorption, Distribution, Metabolism and Excretion,第三章,22,1吸收,(,Absorption),：,从给药部位进入全身循环,(1) 口服给药,(,Oral ingestion),吸收部位,停留时间长，经绒毛吸收面积大,毛细血管壁孔道大，血流丰富,主要在小肠,23,经消化道给药吸收途径示意图,口腔粘膜,胃粘膜,门静脉,肠粘膜,直肠粘膜,胆管,肝肠循环,门静脉,肝,血液循环,24,代谢,代谢,粪,作用部位,检测部位,肠壁,吸收过程是药物从用药部位进入体内检测部位,门静脉,首过消除,(,First pass eliminaiton),25,(2) 静脉注射给药,(,Intravenous),直接将药物注入血管,(3) 肌肉注射和皮下注射,(,Intramuscular and subcutaneous injection),26,27,(4) 呼吸道吸入给药,(,Inhalation),气体和挥发性药物（全麻药）直接进入肺泡，吸收迅速,肺泡表面积大（100-200,m,2,）,血流量大(肺毛细血管面积80,m,2,),(5) 经皮给药,(,Transdermal),脂溶性药物可通过皮肤进入血液。,硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油。,28,影响药物吸收的因素,药物理化性质:水溶性,脂溶性,pH,首过效应（首关效应）：硝酸甘油 阿司匹林,吸收环境:胃排空时间,肠蠕动快慢,内容物等,药物剂型或制剂:片剂胶囊散剂混悬剂水溶剂,29,2. 分布,(,Distribution),药物从血液循环到达作用、储存、代谢、排泄等部位,30,结合型药物：分子量增大，不能跨膜转运，为暂时储存形式,药物,游离型药物：分子量小，易转运，产生药理活性。,研究意义：从血浆蛋白结合率了解药物在体内分布情况，指导临床用药。,DP DP,血浆蛋白结合,(,Plasma protein binding,),（药物之间相互作用）,31,组织通透性,(,生理屏障,),血脑屏障(,blood-brain barrier):,血浆与脑脊液间的屏障,胎盘屏障(,placental barrier):,胎盘绒毛与子宫间的屏障,血眼屏障(,blood-eye barrier):,血液与房水,晶状体,玻璃体间的屏障,32,血脑屏障,(,Blood-brain barrier, BBB),在脑细胞血管上连续覆盖内皮细胞膜，从而阻止了各种物质由血入脑，以保护脑组织，维持中枢神经系统内环境的相对稳定。,大分子、脂溶度低、,DP,不能通过,也有载体转运,可变：炎症时，通透性,33,药物若用来治疗脑部疾病（脑缺血，脑栓塞），如何促进药物进入,BBB,，达到靶部位？,34,思路,由内皮细胞紧密覆盖，则可使用脂溶性药物，另外体积小的药物可以通过,BBB,，纳米级药物。,对药物进行表面修饰。一方面抑制脑部外排系统的作用；另外可以打开内皮细胞间的紧密连接，从而使药物进入脑部,eg:,包衣,35,代谢,生物转化,药理活性改变,灭活,活化,活性转化为无活性,无活性转化为活性,3. 代谢（,Metabolism,）：,部位：,主要在肝脏，其它如胃肠、肺、皮肤、肾,药物转化的最终目的是促使药物排出体外。,华法林,贝诺酯,36,I,期反应,（,Phase I）,：,氧化、还原、水解引入或脱去基团,(-,OH、-CH,3,、-NH,2,、-SH),II,期反应,（,Phase II）,：,内源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸等与药物或,I,期反应,的代谢物结合生成极性很高的代谢产物,步骤：,分两步反应,37,代 谢,I,期,II,期,药物,结合,药物,无活性,活性,或,结合,结合,药物,亲脂,亲水,排泄,38,混合功能氧化酶系,此酶系存在于肝细胞内质网上,主要的氧化酶系是细胞色素,P-450,与,CO,结合后吸收主峰在450,nm,处而得名.,药物氧化代谢,(,Oxidation),药物代谢主要酶系,39,药酶诱导,(,Induction),：,使肝药酶合成加速活性增强。如：苯巴比妥、利福平,药物对酶系活性的影响,40,药酶抑制,(,Inhibition),：,氯霉素、异烟肼等,血浆浓度,服药日期,苯妥英,氯霉素,41,4. 排泄,(,Excretion),：,药物及其代谢产物经不同途径排出体外的过程。,肾脏（主要）,胆汁（肝肠循环）,皮肤,唾液,乳汁等,途径,42,因药物在体内的消除(代谢和排泄)决定着药物作用强度及持续时间,故,肝肾功能,可影响药物消除及药物作用,用药时应注意病人的肝肾功能情况,。,43,练习：,以下情况分别属于哪一个过程,抗酸药（如氢氧化铝）与四环素同服，可形成难溶性配合物，影响疗效。,阿司匹林血浆蛋白结合率高，与抗凝药（华法林）合用，导致出血。,连续使用苯巴比妥，产生耐药性。,丙磺舒抑制肾脏功能，青霉素与之同服浓度升高，毒性可能增加,44,第 三 节,药物代谢动力学基本概念,第三章,45,(,一,),血药浓度,-,时间曲线,时间,血药浓度(,mg/L),非血管途径给药药-时曲线图,吸收分布过程,代谢排泄过程,46,(,二,),给药途径与药,-,时曲线,47,(三) 生物利用度,（,fraction of bioavailability, F）,指药物制剂被机体吸收的速率和吸收程度的一种量度。,评价药物制剂质量、保证药品安全有效的重要参数。,用药物的药时曲线下面积表示（,AUC,）反映药物体内的总量。,48,hrs,Plasma concentration,峰浓度（,Cmax）,一次给药后的最高浓度,此时吸收和消除达平衡,达峰时间（,Tmax）,给药后达峰浓度的时间,多为2（1-3）,hrs,AUC,曲线下面积,单位：,ng,h/mL,反映药物体内总量,Area under curve,49,三个药厂生产的地高辛,50,相对生物利用度,：,不同制剂,AUC,比较,F = (AUC,受试制剂,AUC,标准制剂,) 100%,F =,100%,AUC,血管外,AUC,静注,绝对生物利用度,：,评价生物利用度,51,小结,药物的跨膜转运：被动转运、主动转运、膜动转运,药物的吸收过程以及影响因素（理化性质）,药物的分布过程以及影响因素（血浆蛋白结合率、体,内屏障）,药物代谢的分类、步骤,药物对肝脏酶系活性的影响,药物的排泄,药时曲线、给药途径、生物利用度,52,1,、药物主动转运的特点是：,a,、由载体进行，消耗能量,b,、由载体进行，不消耗能量,c,、不消耗能量，无竞争性抑制,d,、消耗能量，无选择性,e,、无选择性，有竞争性抑制,53,2,、阿司匹林的,pka,是,3.5,，它在,pH,为,7.5,肠液中，按解离情况计，可吸收约：,a,、,1%,b,、,0.1%,c,、,0.01%,d,、,10%,e,、,99%,54,3,、某碱性药物的,pka=9.8,，如果增高尿,液的,pH,，则此药在尿中：,a,、解离度增高，重吸收减少，排泄加快,b,、解离度增高，重吸收增多，排泄减慢,c,、解离度降低，重吸收减少，排泄加快,d,、解离度降低，重吸收增多，排泄减慢,e,、排泄速度并不改变,55,4,、在酸性尿液中弱酸性药物：,a,、解离多，再吸收多，排泄慢,b,、解离少，再吸收多，排泄慢,c,、解离多，再吸收多，排泄快,d,、解离多，再吸收少，排泄快,e,、以上都不对,56,5,、吸收是指药物进入：,a,、胃肠道过程,b,、靶器官过程,c,、血液循环过程,d,、细胞内过程,e,、细胞外液过程,57,1,什么是,pKa,值？,2,生物利用度的含义？绝对生物利用度和相对生物利用度的计算公式和用途？什么是首关消除？有何意义？,58,第二章 小 结,1、,药物体内处置过程：,吸收、分布、代谢、排泄。,2、,药物通过细胞膜的方式：,易化扩散,被动转运,简单扩散,脂溶扩散,水溶扩散,主动转运,胞饮,膜动转运,胞吐,59,第二章 小 结,3、简单扩散,转运速度与药物解离度 (,pKa),有关。,4、,弱酸性药物在酸性体液,中，解离度小，非解离型药物多，脂溶性高,在脂质层中浓度高,故跨膜转运快，而,在碱性体液中,，解离度大，非解离型药物少，故跨膜转运慢。弱碱性药物则相反。,5、吸收,：,指药物从给药部位进入全身循环的过程。吸收部位主要在小肠。,60,第二章 小 结,6、首过消除：,指某些药物口服后首次通过肠壁或肝脏时被其中的酶代谢，使其进入人体循环的有效药量减少的现象。,7、影响药物吸收的因素：,药物理化性质、首过效应、吸收环境、药物剂型或制剂。,8、分布：,药物从血液循环到达作用、储存、代谢、排泄等部位。,61,第二章 小 结,9、代谢：,药物在体内发生化学结构的改变。,药物代谢的主要部位在,肝脏,。,10、排泄：,指,药物及其代谢产物经不同途径排出体外的过程。,药物排泄的主要部位在,肾脏,。,62,第二章 小 结,11、,AUC：指血药浓度-时间曲线下面积,，与吸收后体循环的药量成正比。,12、生物利用度：,指药物活性成分从制剂释放吸收进入血液循环的程度和速度。,63,