(发育生物学)第4章2中胚层分化课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第二节、中胚层与器官形成,脊索：处于中线，诱导神经管形成和建立前后体轴,轴旁中胚层：变为体节，头部结缔组织和面部肌肉,（,4,）侧板中胚层：被体腔分隔为,:,外体中胚层（形成肋骨）、内脏中胚层（形成肠系膜和心脏）,(3),中间中胚层：形成性腺、肾脏和肾上腺,脊椎动物中胚层分为,4,部分,1,2 3,4,第二节、中胚层与器官形成脊索：处于中线，诱导神经管形成和建立,脏壁中胚层,体腔,体壁中胚层,体节,中间中胚层,脏壁中胚层体腔体壁中胚层体节中间中胚层,脊索,在为早期胚胎提供完整的体轴和诱导背部神经管形成之后，大部分脊索退化，在脊椎之间，脊索细胞形成,椎间盘,的组织即,髓核,（,nucleus pulposus,）。,脊索在为早期胚胎提供完整的体轴和诱导背部神经管形成之后，大部,(发育生物学)第4章2中胚层分化课件,(发育生物学)第4章2中胚层分化课件,分节机制,决定体节形成的一个关键因素是,Notch,信号途径（包括,Notch,及其配体,Dll1,和,Dll3),。,分节机制决定体节形成的一个关键因素是Notch信号途径（包括,Delta-like3,基因突变导致小鼠骨骼发育异常,（左，对照；右：突变体，一排有数个骨化中心（白色点处），而不是像对照一样每排一个呈一纵列排，肋骨发育也呈畸形）,Delta-like3基因突变导致小鼠骨骼发育异常,生骨节 脊椎和肋骨的软骨；,胸腔、肢体、腹壁、背部和舌头的肌肉；,连接骨和肌肉的,肌腱,；,背部皮肤的真皮；,血管细胞，将来形成主动脉以及椎间血管。,体节将发育为：,生骨节 脊椎和肋骨的软骨；体节将发育,2-4d,的鸡胚躯干横切面，示体节的分化,生骨节（下面）可被区分出来：最终形成,脊椎的软骨和肋骨,原本球状的体节细胞慢慢扁平化,变成间质细胞。细胞失去附着力，迁移近神经管,生骨节,生骨节,2-4d的鸡胚躯干横切面，示体节的分化 生骨节（下面）可被区,2-4d,的鸡胚躯干横切面，示体节的分化,两侧的细胞将组成肌肉生成区，即肌节。,生骨节细胞,远轴生皮肌节唇,背根神经节,生皮节：将产生,真皮,近轴生皮肌节唇,中央生皮肌节区,远轴肌：将分化为体壁、肢体和舌头的肌肉,生骨节,近轴生皮肌节唇,成肌细胞,2-4d的鸡胚躯干横切面，示体节的分化两侧的细胞将组成肌肉生,体节的腹中细胞（近脊索处）分裂后，形成生骨节，最终形成,脊椎的软骨和肋骨,。,体节的侧面部分形成,真皮肌节,，又分为近轴生皮肌节和远轴生皮肌节。,离神经管最近的区域的成肌细胞将发育为,近轴肌,，包括肋骨之间的肌肉以及背部深层肌肉。,离神经管最远的,远轴肌,将分化为体壁、肢体和舌头的肌肉。,体节的腹中细胞（近脊索处）分裂后，形成生骨节，最终形成脊椎的,体节分化相关的因子（生骨节）,生骨节,远轴肌,近轴肌,生皮节,体节分化相关的因子（生骨节）生骨节远轴肌近轴肌生皮节,由脊索和神经管底板而来的因子,SHH,诱导,生骨节,细胞表达一种转录因子,Pax1,。,Pax1,能够激活软骨特异性基因表达，它对于脊椎的形成是必要的。,生骨节细胞表达的,I-mf,抑制肌肉形成。,由脊索和神经管底板而来的因子SHH 诱导生骨节细胞表达一种转,体节分化相关的因子,（近轴肌、远轴肌）,远轴肌,近轴肌,体节分化相关的因子远轴肌近轴肌,近轴肌,细胞，由背部神经管分泌的因子（,Wnt,家族成员,）诱导形成。,产生四肢和体壁肌肉的,远轴肌,可能由,来自表皮的,Wnt,蛋白和来自侧板中胚层的,BMP-4,联合诱导,形成。这些因子诱导肌细胞表达特殊的转录因子,MyoD,和,Myf5,，激活肌肉特异性基因的表达。,近轴肌细胞，由背部神经管分泌的因子（Wnt家族成员）诱导形成,生皮节,在神经管分泌的神经营养蛋白,3,（,NT-3,）诱导下发生分化。,生皮节在神经管分泌的神经营养蛋白3（NT-3）诱导下发生分化,体节分化相关的因子（生骨节）,生骨节,远轴肌,近轴肌,生皮节,体节分化相关的因子（生骨节）生骨节远轴肌近轴肌生皮节,生骨节：脊椎和肋骨的软骨,远轴肌,近轴肌,生皮节：形成真皮,远轴肌：体壁、肢体和舌头的肌肉,近轴肌：肋骨之间的肌肉、背部深层肌肉,生骨节：脊椎和肋骨的软骨远轴肌近轴肌生皮节：形成真皮远轴肌：,2,、肌肉发生,肌肉细胞来源于体节的两个细胞系：近轴肌和远轴肌。,在这两种细胞系中，旁分泌因子诱导它们合成,MyoD,蛋白，从而指导它们形成肌肉。,生肌的,bHLH,（碱性的螺旋,-,环,-,螺旋）转录因子蛋白家族都结合,DNA,上的相同位点，激活肌肉特异的基因。,任何产生生肌的,bHLH,转录因子（如：,MyoD,或,Myf5,）的细胞都将发育为肌肉细胞。,2、肌肉发生肌肉细胞来源于体节的两个细胞系：近轴肌和远轴肌。,MyoD,的作用：,MyoD,直接,与基因（包括它本身）的一定的调节区直接结合，激活这些基因表达。,MyoD,也能激活其他一些基因（如,p38,），这些基因产物能够辅助,MyoD,结合到后续的一组基因的增强子上，从而激活后续的肌肉特异性基因。,MyoD的作用：,肌肉形成过程：,产生生肌的,bHLH,蛋白的生肌节细胞是,成肌细胞,。,成肌细胞能排列在一起并相互融合形成肌肉组织的多核,生肌小管,。,新形成的肌小管,分泌旁分泌因子,-,白细胞介素,4,（,IL4,），召集其他的成肌细胞与肌小管融合，从而形成,成熟的肌小管,。,肌肉形成过程：,旁分泌因子,肌节细胞,成肌细胞,细胞排成链状,肌小管开始形成,肌小管成熟,肌纤维和干细胞,决定,增殖,停止增殖,融合、分化,进一步融合,成熟,决定,开始收缩,成肌细胞在培养时变成肌肉的过程,旁分泌因子肌节细胞成肌细胞细胞排成链状肌小管开始形成肌小管成,3,、骨骼发生,骨骼有,3,个来源：,体节产生中轴（脊椎）骨；,侧板中胚层形成肢体的骨；,头部,神经嵴,形成腮弓、颅面骨和软骨。,3、骨骼发生骨骼有3个来源：,骨骼发生的,2,种主要模式：,由间充质直接转变为骨的方式叫做,膜内成骨,。,由间充质细胞先分化为软骨，再由骨代替软骨的方式称为,软骨内成骨,。,骨骼发生的2种主要模式：由间充质直接转变为骨的方式叫做膜内成,成骨细胞 骨细胞,骨针,间充质,3.1,膜内成骨,Cbfa1,基因敲除的新生小鼠，软骨可以发育，但缺乏骨,成骨细胞 骨细胞骨针间充质Cbfa1基因敲除,神经嵴,来源的间充质细胞增殖，压缩变形，形成,成骨细胞,（,osteoblast,）。,成骨细胞分泌胶原,-,蛋白聚糖骨基质，与钙结合，使基质钙化，陷入钙化的基质中的成骨细胞就会变成,骨细胞,。,从骨发生开始的位置逐渐呈放射状伸出许多骨针，骨针区域被致密的间充质细胞所包围，形成,骨膜,（,periosteum,）。,在骨膜内面的细胞也变成成骨细胞，可形成新的骨基质加在骨针上，形成骨的多层结构。,神经嵴来源的间充质细胞增殖，压缩变形，形成成骨细胞（oste,CBFA1,能激活基因表达成骨素（,osteocalcin,）、骨桥蛋白（,osteopontin,）以及其他的,骨特异性的细胞外基质蛋白,。,Cbfa1,基因敲除的纯合突变小鼠，骨架系统完全缺乏骨。,CBFA1能激活基因表达成骨素（osteocalcin）、骨,3.2,软骨内成骨,由间充质细胞聚集形成软骨，再由骨取代软骨。,它是脊椎、肋骨和肢体骨形成的方式。,脊椎和肋骨从体节发育而来，肢体的骨从侧板中胚层发育而来。,3.2软骨内成骨由间充质细胞聚集形成软骨，再由骨取代软骨。,Shh,诱导临近的生骨节细胞表达,Pax1,转录因子,间充质细胞压缩成致密的结节，变为软骨细胞。,BMPs,在这个阶段起关键性作用。,软骨细胞快速增殖，形成骨的软骨模型,Shh诱导临近的生骨节细胞表达Pax1转录因子,间充质 压缩成结节,软骨细胞增殖,肥大软骨细胞,成骨细胞,血管 软骨细胞,骺软骨,生长板,骨髓,骨,生长板,次级成骨中心,软骨内成骨,间充质 压缩成结节软骨细胞增殖肥大软骨细胞成骨细胞血管 软,软骨细胞停止分裂，体积迅速增大，形成肥大软骨细胞。这一步由转录因子,Runx2,（也叫,Cbfa1,）调节。,肥大软骨细胞分泌的血管发生因子,VEGF,诱导产生血管，侵入软骨模型,肥大软骨细胞凋亡时，围绕着软骨模型的细胞分化为成骨细胞,成骨细胞开始在部分降解的基质上形成骨基质。成骨细胞对,Wnt,信号,产生反应，上调转录因子,Osterix,，激活骨特异性蛋白,，指导细胞变成骨,新的骨质从骨膜的内表面沿周边加入，同时破骨细胞使骨的内部区域变空成为骨髓腔。,软骨细胞停止分裂，体积迅速增大，形成肥大软骨细胞。这一步由转,间充质细胞 前软骨 软骨 软骨增殖 前肥大软骨细胞 肥大软骨细胞,前成骨细胞 成骨细胞,Osterix,骨细胞,前肥大软骨细胞分泌的,Ihh,阻遏,Runx2,的抑制子,Twist,进而使未成熟的细胞产生,Runx2,，,Runx2,允许细胞产生骨基质，但是保持这些细胞呈不完全分化的状态。,间充质细胞 前软骨 软骨 软骨增殖,(发育生物学)第4章2中胚层分化课件,4.,循环系统的发生,4.1,心脏的发生,形成循环系统是侧板中胚层最重要的功能之一。循环系统是发育过程中最先行使用的系统，而心脏是第一个行使功能的器官。,脊椎动物的心脏起源于脏壁中胚层的两个区域（心原基），,分别位于身体的两侧。这两个区域与周围临近组织的相互作用决定心脏发育。,4. 循环系统的发生,鸡胚两个心原基区域,鸡胚两个心原基区域,心脏发育的主要阶段：,预定心脏形成区的形成（预定心脏形成细胞通过原条迁移形成心脏原基）。,心脏细胞的分化。,心脏回路形成。,心脏发育的主要阶段：,（,1,）心原基的形成,两栖类、鸟类和哺乳类是由成对的,预定心脏形成区（心原基，,heart rudiments,）,在心脏发育的后期融合形成心脏。,（1）心原基的形成,建立心脏区域需,3,种分子信号：,（,1,）原肠作用过程中从组织者而来的未知促进信号；,（,2,）原肠作用之后从,前部内胚层,来的,促进信号（,BMPs, FGFs,）,;,（,3,）原肠作用之后从脊索和神经管来的,抑制信号（,Noggin, Chordin, Wnts,）,心脏中胚层,原条,细胞将变成脊索,细胞将变成心脏,建立心脏区域需3种分子信号：心脏中胚层原条细胞将变成脊索细胞,心脏中胚层,心内膜原基,心脏中胚层心内膜原基,心内管,心外肌膜,心内管,心内管心外肌膜心内管,如果心脏原基不能融合就会产生两个心脏,如果心脏原基不能融合就会产生两个心脏,（,2,）心脏形成细胞的分化,心原性中胚层细胞的特化是由临近心脏的,内胚层,通过,BMP,和,FGF,信号途径诱导的。,从内胚层而来的,BMPs,促进心脏和血液的发育,，,BMPs,也能诱导心原性中胚层之下的内胚层合成,Fgf8,，它对于心脏蛋白的表达起关键作用。,脊索分泌,Noggin,和,chordin,，在胚胎中央阻止,BMP,的信号。,从神经管而来的,Wnt,蛋白，特别是,Wnt3a,和,Wnt8,，,抑制心脏形成。,然而，前部的内胚层产生,Wnt,抑制子，如：,Cerberus,，它们阻止,Wnts,与其受体结合。,因此心脏前体细胞只能在,BMPs,和,Wnt,拮抗子共同存在的地方,形成。,（2）心脏形成细胞的分化心原性中胚层细胞的特化是由临近心脏的,鸡胚心脏形成的细胞及分子途径,侧板中胚层,前端,后端,心原性中胚层,(,心脏,),成血管中胚层,(,血细胞、血管,),鸡胚心脏形成的细胞及分子途径 侧板中胚层前端后端心原性中胚层,Cerberus,蛋白和,BMP2,通过诱导其临近心区细胞的,Nkx2-5,转录因子,的表达而使这些细胞变成心脏形成细胞。,Cerberus蛋白和BMP2通过诱导其临近心区细胞的Nkx,Nkx2-5,在心脏发生中的作用在不同种属之间都相当保守。人的,Nkx2-5,基因的突变将导致先天性心脏发育缺陷。,Nkx2-5在心脏发生中的作用在不同种属之间都相当保守。人的,两个心脏原基的细胞独立发生心肌细胞的分化。心脏原基细胞表达,N-cadherin,，并向一起迁移，组成了成心上皮层。,然后上皮内的一小部分细胞,下调,N-cadherin,的表达,，并从上皮分离，形成,心内膜,。剩余的上皮细胞形成心肌层。,至此，预定心脏细胞形成一个双壁管，里面一层为,心内膜（,endocardium,）,外面一层为,心肌外膜（,epimyocardium,）,。,两个心脏原基的细胞独立发生心肌细胞的分化。心脏原基细胞表达N,心内膜形成心脏内层衬里，心肌外膜形成心脏肌肉层,，为机体终生泵血。,心内膜形成心脏内层衬里，心肌外膜形成心脏肌肉层，为机体终生泵,心脏前体一旦形成，细胞就会进入不同的发育途径,心内膜内皮细胞,内膜垫细胞,心房肌细胞,心室肌细胞,心脏前体一旦形成，细胞就会进入不同的发育途径内膜垫细胞心房肌,（,3,）,心脏回路形成,在,28d,的人胚中，心脏回路开始形成，将预定心房至于预定的心室的前面。,心脏环路的形成依赖左右轴特化蛋白（,Nodal,和,Lefty-2,）。,在心脏原基处，,Nkx2-5,调节,Hand1,和,Hand2,转录因子。当心脏环路开始形成时，,Hand1,仅限于未来的左心室，,而,Hand2,则被限定在右心室,。,（3）心脏回路形成在28d的人胚中，心脏回路开始形成，将预定,人类心脏发生的示意图,卵黄静脉,动脉球囊,动脉干,静脉窦,右心房 左心房,房室瓣,主动脉,肺动脉,21d 28d,新生儿,人类心脏发生的示意图 卵黄静脉动脉球囊右心房 左心房房室瓣,细胞外基质,也在回路形成的过程中起重要作用：,细胞外基质,flectin,调节心脏组织不同部位的物理张力,转录因子,Nkx2-5,和,Mef2C,能够激活,Xin,（心）基因，其产物可调节细胞骨架的改变，促进形成心脏回路,金属蛋白酶，特别是,MMP2,对于细胞骨架的重组起关键作用。,细胞外基质也在回路形成的过程中起重要作用：细胞外基质flec,4.2,血管的形成,血管发生有两种方式：血管形成（,vasculogenesis,）和血管新生（,angiogenesis,）。,在血管形成过程中，血管网络,由侧板中胚层开始发育,形成，内皮细胞相互连接，在原位形成血管，主要发生在,胚胎发育的早期,；,血管新生,是指内皮细胞,从已经存在的初级血管,以向外出芽、迁移的方式形成不同的毛细血管网、动脉和静脉。,体内绝大部分的血管是以血管新生的方式形成的。,4.2 血管的形成,在羊膜动物中，初级血管网络在两个区域产生：,（,1,）胚外血管形成是在,卵黄囊的血岛,处发生的。首先，由未分化的间充质细胞聚集形成血管的细胞簇，即血岛。血岛的中央再形成血细胞，外周细胞形成血管内皮细胞。,在羊膜动物中，初级血管网络在两个区域产生：,（,2,）胚胎内的血管形成主要在每个器官内进行。,卵黄囊的血管形成,（2）胚胎内的血管形成主要在每个器官内进行。卵黄囊的血管形,血管形成需要三种生长因子：,（,1,）碱性成纤维细胞生长因子（,Fgf2,），它负责造血血管母细胞的产生。,（,2,）血管内皮生长因子（,VEGF,），它能使得成血管细胞发生分化，并且使成血管细胞倍增形成内皮管。,（,3,）血管生成素（,angiopoietins,），它主要负责介导内皮细胞和覆盖内皮细胞的外膜细胞之间的相互作用。,血管形成需要三种生长因子：（1）碱性成纤维细胞生长因子（Fg,血管形成,初级毛细血管丛中的成熟血管,血管新生,成熟的循环系统,血,造血血管母细胞,内皮细胞,基膜,内皮细胞之间相互作用，形成管状,内皮外细胞,维持血管完整和相对稳定,动脉,静脉,出芽重组形成新的幼小血管系统,成熟重组成为成熟的血管系统,动脉,静脉,血管形成初级毛细血管丛中的成熟血管血管新生成熟的循环系统血造,在血管形成的启动阶段之后，血管新生（,angiogenesis,）就开始了。,通过血管新生，形成动脉、静脉，初级毛细血管网络得以重新组建。,在血管形成的启动阶段之后，血管新生（angiogenesis,细胞外基质对血管新生起特别重要的作用：,首先，在新形成的毛细血管处，,VEGF,单独发挥作用，使得细胞与细胞之间的接触放松，细胞外基质在一定位点降解。,然后，接触,VEGF,的内皮细胞增殖，并从这些区域长出新芽，最终形成新的血管。,已有的血管也能够一分为二，形成新的血管。细胞与细胞之间比较松散的状态能允许毛细血管融合从而产生大的血管，如动脉和静脉。,最后，成熟的毛细血管网形成，,TGF-,和血小板来源的生长因子（,PDGF,）使其保持稳定，使毛细血管壁保持弹性。,细胞外基质对血管新生起特别重要的作用：首先，在新形成的毛细血,4.3,血细胞的发育,哺乳动物的血细胞发生分为两个阶段：,（,1,）临时性的胚胎造血阶段,（,2,）后来的成体造血阶段。,4.3 血细胞的发育,胚胎期的造血作用与卵黄囊附近的腹面中胚层的,血岛,有关。小鼠的卵黄囊产生了第一批血细胞。,这些血岛的造血干细胞通常只产生红细胞。,胚胎期的造血作用与卵黄囊附近的腹面中胚层的血岛有关。小鼠的卵,维持机体一生的,造血干细胞（,HSC,）,来自于围绕主动脉的中胚层区 。,HSC,能产生,血细胞的前体（,CMP,）,或,淋巴干细胞（,CLP,）,这些细胞也是干细胞,.,CMP,将产生巨核细胞,/,红细胞的前体细胞，它们将进一步发育为红细胞系或血小板系。,CMP,也能产生粒细胞,/,单核细胞的前体细胞，它们将发育为碱性粒细胞、酸性粒细胞、中性粒细胞以及单核细胞等。,最终这些细胞产生能分裂但仅能产生一种细胞类型（还有自我更新）的祖细胞（,progenitor cell,）,维持机体一生的造血干细胞（HSC）来自于围绕主动脉的中胚层区,内胚层：形成消化道（包括肝、胆囊和胰腺）和呼吸道的,内表皮,。,消化管和呼吸管均起源于原肠,。随着内胚层向胚胎中央挤压。出现前肠和后肠区域。,消化管和呼吸管的内胚层部分开始于,咽,。,第三节、内胚层与器官形成,内胚层：形成消化道（包括肝、胆囊和胰腺）和呼吸道的内表皮。第,人类消化系统的形成,中肠,人类消化系统的形成中肠,胰腺,胃,肺芽,背部肠系膜,背部胰腺,腹面肠系膜,胰腺胃肺芽背部肠系膜背部胰腺腹面肠系膜,结肠,直肠,结肠直肠,妊娠第,3,周到第,4,周人类胚胎食道和呼吸道,气管,肺芽,食道,妊娠第3周到第4周人类胚胎食道和呼吸道气管肺芽食道,作业,骨骼形成的分子调控机制,作业骨骼形成的分子调控机制,变态的调控机制,-,第八组：廖彬 曾满 曾玉洁 杨舒 郭晓梅,自然条件下，人为什么会衰老死亡？,-,第九组：张亚丽 望佳 孙栋 严洪艳 梅剑琳,变态的调控机制-第八组：廖彬 曾满 曾玉洁 杨舒,