新药研制和开发课件

,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,第五章 新药的研制和开发,第五章 新药的研制和开发,第二章 新药的研制和开发,第一节 新药的概念与分类,第二节 新药研制的程序,第三节 新药的临床研究,第二章 新药的研制和开发第一节 新药的概念与分类,第一节 新药的概念与分类,一、新药的概念,药学观点：化学结构、药物组成或药物作用不同 于现有药物的药品。,“药品管理法”规定：指我国未生产的药品。,“新药审批办法”规定:已生产的药品改变剂型、改变给药途径、增加新的适应症或制成新的复方制剂的药品，亦按新药管理。,第一节 新药的概念与分类一、新药的概念,二、新药的注册分类（2007.6）,（,一）中药、天然药物,1.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的,有效成份及其制剂。,2.新发现的药材及其制剂。,3.新的中药材代用品。,4.药材新的药用部位及其制剂。,5.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的,有效部位及其制剂。,6.未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂。,7.改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂。,8.改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂。,9.仿制药。,二、新药的注册分类（2007.6）（一）中药、天然药物,（二）化学药品：,1.未在国内外上市销售的药品：,（1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；,（2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及,其制剂；,（3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构,体及其制剂；,（4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；,（5）新的复方制剂；,（,6）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适,应症。,2.改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。,（二）化学药品：,（二）化学药品：,3.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：,（1）已在国外上市销售的制剂及其原料药，和/或改变该制,剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；,（2）已在国外上市销售的复方制剂，和/或改变该制剂的剂,型，但不改变给药途径的制剂；,（3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂；,（4）国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症。,4.改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素）,但不改变其药理作用的原料药及其制剂。,5.改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制,剂。,6.已有国家药品标准的原料药或者制剂。,（二）化学药品：,新药从研制到上市要经过众多环节。,1,药学,研究,2,临床前,药,理学研究,3,临床药理评价,5,生产等,申报、,审批,4,第二节 新药研制的程序,新药从研制到上市要经过众多环节。1药学研究2临床前药3临床药,研制的主要程序为：,新药药学研究临床前药理研究申请临床试验批文省市初审国家复审批准临床试验批文临床药理评价、期再次省市初审国家复审批准试生产临床药理评价期批准生产上市,新药研制和开发课件,一、药学研究,1、原料药方面,进行实验室批量准备。,开始原料药稳定性的研究。,新药的系统分析研究，包括测定各种理化性质、鉴别,试验、纯度分析、含量测定和杂质检查。,制定新药的质量标准草案等。,一、药学研究1、原料药方面,2、制剂方面,确定剂型。,制剂分析的研究：建立主要含量的测定方法。,制剂稳定性和包装的研究。,开展制剂生物利用度或体外溶出度的研究。,制定临床研究用药物制剂的质量标准草案，提供合格的,人用制剂，供期临床评价。,2、制剂方面 确定剂型。,二、临床前药理研究(动物实验阶段),1、单位:,国家批准的临床前药理研究基地,需符合,非临床安全性研究质量管理规范（GLP,）,要求,2、目的：,确定新研制药物的药理作用和可能产生的,不良反应，为制定人体研究提供依据。,3、内容：,主要包括药效学研究、药动学研究和毒,理研究。,二、临床前药理研究(动物实验阶段)1、单位:国家批准,3.1 药效学研究：,确定与临床用途有关的药理作用。,(1)初筛：经过全面药理试验发现其特殊作用。,(2)系统研究：用不同的动物模型，对某一可能的药理,作用作系统疗效观察，并初步分析作用原理。,中心环节是量效关系的研究。,一般设下列几组：阳性对照组,阴性对照组,模型对照组,药物治疗组：分2-3个剂量。,新药研制和开发课件,3.2 药动学研究,确定新药的吸收、生物利用度、体内分布特点、消除方式及消除速度，为临床人体试验制定给药方案提供依据。,方法：,给动物服药后，测定不同时间动物血液中的药物浓度，用计算机模拟药物属于何种房室模型，然后计算各项药动学参数。,3.2 药动学研究 确定新药的吸收、生物利用度、体内,3.3 毒性试验,急性毒性试验,:计算LD,50,;观察毒性反应;,长期毒性试验：,查明长期用药可能产生的毒性反应,亚急性毒性试验：3-6个月,长期毒性试验：1年以上,观察项目：,动物饮食情况（进食量/天）、体重、心率、血压、呼吸、血液生化分析、组织器官重量、组织病理切片等，以及停药以后的症状、组织切片恢复情况。,3.3 毒性试验 急性毒性试验:计算LD50;观察毒性,特殊毒性试验,对生殖的影响：,对动物的交配、繁殖、分娩以及子代,先天缺陷的影响，用以评价药物对生殖力的影响。,致癌作用,：2种动物，2年或更长时间进行血液学、组,织学和解剖学研究，了解其致癌作用。,致突变作用,:研究药物对细菌和培养的哺乳类细胞的遗,传学结构的作用。,(4)依赖性试验:,了解药物能否成瘾,特殊毒性试验对生殖的影响：对动物的交配、繁殖、分娩,第三节 新药的临床研究,一、概念和意义,:即临床药理学研究,1、目的：,对新药的安全性、有效性作出评价。,2、单位：,临床药理研究基地。即由国家药品监督,管理局确认的符合GCP要求的研究基地。,GCP：药物临床试验质量管理规范,（,good,clinical practice）,3、内容,(1)、期临床试验,(2)生物等效性试验,第三节 新药的临床研究一、概念和意义:即临床药理学,4、要求：,(1)必须遵循,赫尔辛基宣言,的道德准则,(2)必须符合中国,GCP,要求,5、意义：,由临床药理研究获得的有关新药的安全性和有效性的结论是国家药品监督管理局决定是否批准新药生产的主要科学依据。因此新药临床研究是新药研究中最重要的环节之一。,4、要求：,1964年在芬兰赫尔辛基举行的第18届世界医学大会上，制定了医师在进行人体的生物医学研究时应遵循的准则，被称为赫尔辛基宣言，该,宣言1975年在日本东京举行的第20届医学大会上又进行了修订。这是一个指导人体生物医学研究的权威性纲领性的国际规章，提出了进行人体生物医学研究的道德规范。,赫尔辛基宣言,1964年在芬兰赫尔辛基举行的第18届,临床试验人员必须做到：,1、,坚持符合医学目的的科学研究,：医学研究必须对人的生命负责，必须有利于维护人的生命。这是医学的目的，也是医学研究的目的。,2、,维护受试者的权益：,医学研究必须坚持以维护受试者利益为前提，受试者利益重于医学研究和社会利益，此原则要贯穿于医学人体试验的整个过程。,3、,尊重受试者的人格和知情同意的权利,：要使受试者在充分知情的前提下，在没有压力的情况下自主的作出决定、自主的选择自己的行为。,赫尔辛基宣言,临床试验人员必须做到：赫尔辛基宣言,13章70条，要点：,1、药物临床试验前的准备与必要条件；,2、受试者的权益保障；,3、药物临床试验方案；,4、研究者的职责；,5、申办者和监察员的职责；,6、记录与报告；,7、数据管理与统计分析；,8、试验用药品的管理；,9、质量保证；,10、多中心临床试验,药物临床试验质量管理规范（,GCP,）,13章70条，要点：药,二、临床试验,（一）期临床试验,（二）期临床试验,（三）期临床试验,（四）期临床试验,（五）各期临床试验所要解决的问题,二、临床试验（一）期临床试验,（一）期临床试验,新药在人身上进行研究的起始期。,、内容和目的,内容：,药物耐受性试验；药代动力学研究,目的：,研究人对新药的耐受程度；,了解新药在人体内吸收、分布、消除规律,提出新药安全有效的给药方案。,（一）期临床试验 新药在人身上进行研究的起始期。,、试验设计,受试对象：,健康成年人自愿者20-30人，均需签署“知情同意书”（赫尔辛基宣言原则）,研究计划制定：,P52页23条,耐受性试验：,分组：将初始,最小,最大,之间分若干组，组间剂量间距根据受试药强度、毒性而定，作用强、毒性大者间距要小些。人/组。不可在同一受试者做剂量递增的连续耐受性试验。,、试验设计,确定最小的初始剂量（Dmin),非新类型药：同类药物临床治疗量的1/10开始；,新类型药：敏感动物的L,50,的1/600或最小有效量的/60 或大动物最大耐受量的1/51/3(按体表面积计算）,确定最大试验剂量（Dmax),可采用同类药临床单次治疗量。,最大剂量组仍无不良反应时，试验即可结束。,剂量递增到出现第一个轻微不良反应时，虽未达到最大剂量，也应结束实验。,药代动力学研究,单次给药与连续给药后测定，与耐受性试验可同时进行。,确定最小的初始剂量（Dmin),（二）期临床试验,随机盲法对照临床试验,目的：,确定药物的疗效适应症及毒副反应，对新,药的安全、有效性作出初步评价。,试验研究,四性原则：代表性、重复性、随机性、合理性,对照试验,随机化设计,（3),盲法试验,（4),安慰剂,（二）期临床试验 随机盲法对照临床试验 目的：确定,（1）对照试验,平行对照试验,：,将受试对象随机、均衡地分为两组,或多组，各组分别用药进行比较。,试验设计：,组：新药,组：阳性对照药,组：阴性对照药,优点：简单易行,缺点：所需病例多,试验设计：,受试者随机分为三组，同等条件给药，比较各组治疗效果,（1）对照试验试验设计：受试者随机分为三组，同等条件给药，比,交叉对照试验,设计：同一个体自身对照试验；,不同个体中组间交叉对照试验；,被比较的药物多于个药时，采用,“拉丁方”设计。,优点：易于实施，可保持试验条件一致。,缺点：要求药物显效快，用药时间短。,交叉对照试验,随机化设计,掷币法与随机表分配法：因不能保证两组样本数量相同，不太适用于小样本，现已被随机化区组法取代。,随机化区组法：,、二组例数相等的设计：,a、利用随机数字表中的数字，每个数字均做例,试验，即以每个数字为一区组,b、利用区组随机分配,、配对随机区组设计：该方法好，临床广泛应用,随机化设计掷币法与随机表分配法：因不能保证两组样本数量相,盲法试验,（blind trial technique),双盲法：,医生和病人均不知道接受的药物是试验药还是对照药（常用阳性药）。只有主持试验人保留用药名单。试验药和对照药要求在剂型、外观以及色、香、味等方面尽量一致。,双盲双模拟法,单盲法：,仅对病人保密而不对医生保密。因此不能排除医生的主观偏见。,注意：盲法并不是完全保密，医生和病人应知道正在进行试验。病人有知情权：如预期的受益和可能遇到的风险；有权在任何时候退出试验。医生 应该知道正在试验的新药与对照药具有哪些药物作用和可能发生何种不良反应。,盲法试验（blind trial technique),安慰剂,没有药理活性的物质，如乳糖、淀粉，作对照试验验中的阴性对照。对照组一般常用标准药物作阳性对照，安慰剂一般用于作用微弱药物的对照。,安慰剂效应：,有治疗效应，也可引起不良反应，如,镇静、镇痛，有效率达,35,，镇痛最高达60。,安慰剂作用：,a、作阴性对照；b、在有阳性对照时，检验方法灵敏度；c、排除精神因素；d、排除疾病本身自发变化。,安慰剂的适应症：,a、用于作用微弱药物的对照；b、轻度精神忧郁的治疗；c、诊断已明确不需要药物治疗的病人；d、慢性病病人，在药物治疗间隙给药。,注意：急、重危病人不设安慰剂对照,安慰剂 没有药理活性的物质，如乳糖、淀粉，作对照试验验中,、药效评定标准,四级评定标准：明显进步:,综合评估指标改善 75%,进步:,50%75%,改善:,