非瓣膜病房颤或房扑患者应用不同起始剂量华法林对INR达标速度的影响

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,非瓣膜病房颤或房扑患者应用不同起始剂量华法林对,INR,达标速度的影响,研究背景,房颤,(AF),时心房的无效收缩导致心房血液淤滞，使动脉系统血栓栓塞和缺血性脑卒中的危险性增加,5,倍,Framingham,研究表明,AF,患者脑卒中年发生率平均为,5,；,50-59,岁为,1.5,；,80-90,岁为,23.5,胡大一,等报道我国,AF,脑卒中的患病率为,24.8,，华法林抗凝治疗率仅为,2%,马长生,等曾调查北京地区非瓣膜病房颤（,NVAF,）患者，非抗凝状态下缺血性脑卒中年发生率为,5.3,华法林抗凝作用的荟萃分析,0,2,4,6,8,AFASAK,58%,SPAF,67%,BAATAF,86%,CAFA,42%,SPINAF,79%,总计,68%,脑卒中发生率,(%),p 0.03,p 0.01,p 0.2,p 0.002,p ,160,100 mmHg),；既往有出血性脑卒中史；近六个月内曾发生胃肠道或泌尿生殖道出血；华法林过敏；确诊或怀疑的血液恶病质或凝血病、癌症患者；近,2,周应用维生素,K,者）,患者出院后无监测,INR,条件者,瓣膜性心脏病及人工心脏瓣膜患者,拒绝应用华法林者,研 究 方 法,本研究采用随机对照的研究方法。入选具有应用华法林抗凝适应征的,NVAF,或,AFL,患者，随机分入,3,组,第一组以,3.125 mg,d,起,第二组以,5 mg,d,起，无论,INR,是否达标，第,3,天起减至,3.125 mg,d,第三组以,5 mg,d,起，直至,INR,达,1.8,以上后根据,INR,调整至维持剂量,研 究 方 法,入选患者每天,16:00,服华法林钠（上海信谊制药厂，国药准字,H31022123,）,服药两次后于第,3,、,4,、,5,、,7,、,9,天早晨,10,时前测,INR,，根据,INR,调整华法林剂量，每次增减量为,0.625,1.25mg,（具体调整方法见表、,2,）,需要快速抗凝的患者口服华法林的同时应用法安明，,5000,7500iu,，皮下注射，一日两次，,4,7,天，直到,INR,达到,1.6,以上停用,INR,靶范围结合,2006,房颤指南及国内研究报道设定为：,75,岁以下,INR1.8,3.0,；,75,岁以上,INR1.6,2.5,研 究 方 法,1.8,1.8INR,2.5,2.5 INR3.0,加,0.625 mg,不变,减,0.625 mg,第,7,10,天,华法林量,第,7/9,天,INR,2.5 mg,3.125 mg,3.75 mg,4.375 mg,2.5INR3.0,1.8INR,2.5,1.5INR,1.8,1.5,第,5,6,天,华法林量,第,5,天,INR,表,1,第一、二组华法林剂量调整方法,1.8,1.8INR3.0,加,0.625 mg,不变,9,天后,华法林量,9,天后,INR,研 究 方 法,2.5 mg,2.5INR3.0,3.125/3.75 mg#,1.8INR,2.5,加,0.625 mg,3.75 mg/,不变*,减,0.625 mg,1.8,1.8INR,2.5,2.5INR3.0,5 mg,INR,1.8,9,天及以后,INR,调整,方法同第,一、二组,7,8,天,华法林剂量,第,7,天,INR,第,4,5/5,6,天,华法林剂量,第,4/5,天,INR ,表,2,第三组华法林剂量调整方法,注,:#,第,4,天达此标准或第,5,天,2.2INR,2.5,则改为,3.125mg,余改为,3.75mg,*,第,5,天华法林为,5mg,的患者减至,3.75mg,，第,5,天已减量的患者剂量不变,INR,异常升高的处理建议,INR,3 5 9 20,停药,每日测,INR,待,INR3.0,时，华法林,减量服用,停药,&VitK,1,1-2.5mg,每日测,INR,待,INR3.0,时，华法林,减量服用,停药,&VitK,1,3-5mg,必要时重复,严重出血,/,严重过量,静脉,VitK,1,（,10mg,）,新鲜血浆或浓缩凝血酶原,VitK,1,1/12,小时,研 究 方 法,如果连续,2,次,INR,在治疗范围，改为每周,2,次，,1,周后如果,INR,稳定，即可过渡到每周,1,次，如连续,2,次（时间间隔,1,周）,INR,值稳定，此时应用的华法林剂量为维持剂量。此后仍至少要每个月监测,1,次,INR,INR,达稳定后如再次超过目标范围，需复查,INR,，并寻找,INR,波动原因，确认后可适当增减剂量,电话或门诊随访,1,个月,数据分析和统计方法,本研究中的计量资料均以,s,表示。组间计量资料的比较采用,t,检验，计数资料的比较采用,2,检验。比较三组基线情况及主要观察终点事件的差异，,P,0.05,表示有统计学差异,采用,SPSS13.0,统计软件,结 果,入选病人基本资料,入选对象,84,例，年龄,20,78,岁,(,平均,54.010.7,岁,),，其中男性,63,例，女性,21,例,第一组,27,例，第二组,25,例，第三组,32,例,入选,84,例患者中，,79,例患者在应用华法林同时均给予法安明,5000,7500IU,，皮下注射，,2/d,，,4,7d,；,5,例慢性阵发性,AF,低危患者未合用法安明,三组基线特征,三组的年龄、性别、身高、体重、合并用药（已证实有增强或降低华法林抗凝作用的药物如胺碘酮、心律平、奥美拉唑、安体舒通、喹诺酮类抗生素、头孢类抗生素、地高辛、肝素）、伴随疾病,(,如高血压、冠心病、糖尿病、心力衰竭、肝功能异常、甲状腺功能异常及脑卒中病史,),、起始,INR,值等基线特征差异无显著性,P,均,0.05,52.711.4,0,24/8,170.36.6,74.814.6,1.170.11,8,19,14,1,0,1,0,31,52.59.7,1,19/6,170.97.4,73.816.5,1.160.91,5,16,10,0,0,2,0,23,57.010.3,1,20/7,167.78.8,72.318.1,1.190.13,5,15,12,2,1,0,1,25,年龄,(,岁,),75,岁例数,(,例,),性别 男,/,女,(,例,),身高,(cm),体重,(kg),用药前,INR,值,(,例,),合用胺腆酮,(,例,),合用心律平,(,例,),合用奥美拉唑,(,例,),合用安体舒通,(,例,),合用喹诺酮类药,(,例,),合用头孢类药,(,例,),合用地高辛,(,例,),合用低分子肝素,(,例,),P,值,第三组,第二组,第一组,三组患者基本特征及合并用药,P,均,0.05,11,1,2,0,0,0,1,8,2,2,0,0,2,1,7,0,2,0,1,2,2,高血压,(,例,),冠心病,(,例,),糖尿病,(,例,),心力衰竭,EF35%(,例,),肝功异常,(,例,),甲功能异常,(,例,),脑卒中病史,(,例,),P,值,第三组,第二组,第一组,三组患者合并疾病,三组不同时间,INR,达标率,三组在第,3,天和第,9,天达标率无显著差异，第,3,天时只有第二组中一例患者达标，该患者基础,INR,偏高（,1.51,）,第,9,天达标率无显著差异，但第三组仍为最高（,93.8%,）,第,4,、,5,和,7,天时第三组达标率分别为,28.1%,、,56.3%,和,78.1%,，比第一、二组达标率明显增高（,P,0.05),，可明显缩短联合应用肝素及住院时间。第二组比第一组达标率略高，但差异无显著性,0.056,0.295,0.629,30(93.8%),19(76.0%),22(81.5%),第,9,天达标例数,0.018,0.017,0.797,25(78.1%),12(48.0%),12(44.4%),第,7,天达标例数,0.033,0.017,0.631,18(56.3%),7(28.0%),6(22.2%),第,5,天达标例数,0.046,0.032,0.507,9(28.1%),2(8.0%),1(3.7%),第,4,天达标例数,0.901,1.000,0.969,0(0%),1(4.0%),0(0%),第,3,天达标例数,二、三,组,P,值,一、三,组,P,值,一、二,组,P,值,第三组,第二组,第一组,表,3,三组不同时间,INR,达标率的比较,三组不同时间,INR,达标率的比较,与第三组比较*,P,60,、,4-6,、,20-30,、,45-72,小时，故华法林一般在最初给药后,2,天起效,华法林的药理特点,有效剂量个体差异大,与药物和食物有相互作用,治疗窗窄,需频繁监测,半衰期长,评价华法林作用的指标,-INR,（,WHO-1983,）,PT,（凝血酶原时间）：稳定性差，影响因素多,INR,（国际标准化比值）：国际标准相同，容易监测，稳定性高。,INR,值和抗凝治疗的栓塞或出血并发症相关性远优于,PT,INR=,患者,PT,值,/,标准混合血浆,PT,值,ISI,ISI,为国际敏感指数,本试验特点,国内有关华法林最佳起始剂量的研究结果不同，可能与各中心调整,INR,的方法不同有关，,本试验参照国外较统一的方法，试验前通过预试验设计出较为合理的监测及调整方法,(,见表,1,、,2),，使试验能严格按照设计方案实施,目前国内多以,3mg/5mg,起始，因本组试验应用的为国产华法林，每片剂量,2.5mg,，我们选择,3.125mg(1+1/4,片,),或,5mg,（,2,片）起始，考虑到,3.125mg,5mg,之间是否存在最佳起始剂量，设计了第二组,因为进口华法林在国内各医院及药房尚不多见，且价格偏高，目前服用国产华法林的人居多，本试验中应用的为国产华法林，旨在将所得结果更广泛地应用于临床,结 论,对于中国,NVAF,或,AFL,患者，以,5mg,为初始剂量应用华法林能使,INR,安全、迅速、有效地达标并稳定,服药前,3,天可不必监测,INR,，从第,4,天晨起测,INR,，如达标则根据,INR,值减量至,2.5,3.125mg,，开始隔日测,INR,；如未达标，于第,5,、,7,天再测,INR,，此时如果达标，华法林则根据,INR,值减量至,2.5,3.75mg,如果,9,天内仍未达标，表明该患者应用华法林的维持量应较大，达标后应维持达标剂量而不应减量,结 论,对于慢性低危的房颤患者，如不需快速抗凝，可不用低分子肝素，华法林亦可以,3.125mg/d,起始，服药前,4,天不必监测,INR,，可于第,5,天起隔日监测至达标,本试验中华法林维持剂量波动较大为,0.625,6.875mg,，表明华法林个体差异大，需严格监测,INR,，对于年龄超过,75,岁，用药前,INR,值偏高、患肝脏疾病、营养障碍、心力衰竭或者出血的高危患者，,可能将初始剂量减少至,2,3mg/d,较为安全,国产华法林用于,AF,抗凝疗效可靠，安全性较好,谢谢！,谢谢！,