药物对肝脏的毒性作用培训课件

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,药物对肝脏的毒性作用,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,药物对肝脏的毒性作用,*,药物对肝脏的毒性作用,药物对肝脏的毒性作用,一、肝脏损伤的生理学 与形态学基础,药物对肝脏的毒性作用,2,一、肝脏损伤的生理学 与形态学基础药物对肝脏的毒性作,（一）肝脏的血液循环,门静脉,肝动脉,小叶间静脉,小叶间动脉,血窦,肝静脉,下腔静脉,营养物质,O2,药物对肝脏的毒性作用,3,（一）肝脏的血液循环门静脉肝动脉小叶间静脉小叶间动脉血窦肝静,（二）肝脏的功能,1,）消化与吸收功能,2,）代谢功能,3,）清除功能,4,）解毒与排泄功能,药物对肝脏的毒性作用,4,（二）肝脏的功能药物对肝脏的毒性作用4,表5-1 肝脏的主要功能及功能障碍的后果,肝功能种类,例子,功能损害的后果,营养稳态,葡萄糖合成与储存,胆固醇摄取,低血糖、意识模糊,高胆固醇血症,颗粒滤过,肠道细菌产物，如内毒素,内毒素血症,蛋白质合成,凝血因子,白蛋白,转运蛋白,出血,低蛋白血症、腹水,脂肪肝,生物转化与解毒,胆红素和氨,类固醇激素,外源性化学物,黄疸、高血氨肝昏迷,男性第二性征丧失,药物代谢减低,胆汁形成与排泄,胆汁酸依赖性食物脂质和维生素摄取,胆红素与胆固醇,金属如铜、锰,外源化学物,脂肪泻、营养不良、维生素缺乏,黄疸、高胆固醇血症,金属诱发的神经毒性,药物清除迟缓,药物对肝脏的毒性作用,5,表5-1 肝脏的主要功能及功能障碍的后果肝功能种类例子功能损,肝细胞,胆小管,Hering,管,肝管,小叶间胆管,总肝管,总胆管,（三）胆汁形成,药物对肝脏的毒性作用,6,肝细胞胆小管Hering管肝管小叶间胆管总肝管总胆管（三）胆,肝小叶三区（,图,5-3,）,小叶中心区：毒性化学物的主要靶位,带中区,门周区,肝腺泡三带（,图,5-3,）,1,带：与血液入口相邻（门周区）,2,带,3,带,：与中央静脉相邻（,小叶中心区,）,（四）,肝脏的组织结构,药物对肝脏的毒性作用,7,肝小叶三区（图5-3）（四）肝脏的组织结构药物对肝脏的毒性作,图5-1 肝小叶模式图,药物对肝脏的毒性作用,8,图5-1 肝小叶模式图 药物对肝脏的毒性作用8,图,5-2,肝小叶微细结构,药物对肝脏的毒性作用,9,图5-2 肝小叶微细结构药物对肝脏的毒性作用9,1,2,3,门周区,带中区,小叶中心区,肝小叶,三区,肝腺泡,三带,门管区,中央静脉,图,5-3,肝小叶和肝腺泡简图,药物对肝脏的毒性作用,10,123门周区带中区小叶中心区肝小叶肝腺泡门管区中央静脉图5-,腺泡分带现象,1,）肝细胞各组分水平沿腺泡分带呈浓度梯度分布,肝细胞中氧浓度：,1,带,2,带,3,带；,胆盐浓度：,1,带,2,带,3,带,药物对肝脏的毒性作用,11,腺泡分带现象药物对肝脏的毒性作用11,2,）肝细胞蛋白质水平沿腺泡分带呈异质性分布。,1,带谷胱甘肽含量高，该区主要作用是脂肪酸氧化、糖原异生以及胆汁分泌；,3,带,细胞色素,P450,蛋白含量高，该区具有很强的脱氧化作用，是肝中毒的主要靶位。,药物对肝脏的毒性作用,12,2）肝细胞蛋白质水平沿腺泡分带呈异质性分布。药物对肝脏的毒性,肝内细胞,肝细胞：毒性化学物的主要靶点,内皮细胞,库普弗细胞（,Kupffer cell,）,Ito,细胞（星形细胞）,药物对肝脏的毒性作用,13,肝内细胞药物对肝脏的毒性作用13,图,5-4,肝血窦细胞简图,药物对肝脏的毒性作用,14,图5-4 肝血窦细胞简图药物对肝脏的毒性作用14,二、肝损伤类型,药物对肝脏的毒性作用,15,二、肝损伤类型药物对肝脏的毒性作用15,表5-,2,药物引起肝损伤的类型,肝损伤类型,典型药物或毒物,肝细胞死亡,对乙酰氨基酚、二甲基甲酰胺、乙醇,脂肪肝,四氯化碳、乙醇、丙戊酸钠,胆汁淤积,氯丙嗪、环孢素,A、,乙醇,胆道损伤,阿莫西林、二苯氨基甲烷,肝硬化,乙醇、双苄基异喹啉类生物碱、维生素,A,血管损伤,双苄基异喹啉类生物碱,肿瘤,雄激素、黄曲霉素,药物对肝脏的毒性作用,16,表5-2 药物引起肝损伤的类型肝损伤类型典型药物或毒物肝细胞,（,一）肝细胞死亡,（,hepatocellular death）,死亡模式,1,）,凋亡（,apoptosis）,2,）坏死,药物对肝脏的毒性作用,17,（一）肝细胞死亡药物对肝脏的毒性作用17,凋亡,概念：,机体用于清除不再需要或不再有正常功能细胞的正常生理过程。,形态学标志（与“坏死细胞”区别）：,细胞萎缩、核染色质密集、,质膜保持完整,、形成凋亡小体及,无炎症反应,。,药物对肝脏的毒性作用,18,凋亡药物对肝脏的毒性作用18,坏死,形态学标志：,细胞肿胀、核解离、质膜碎裂及炎症细胞迁入。,血清酶的测定,药物对肝脏的毒性作用,19,坏死 药物对肝脏的毒性作用19,坏死模式：,1,）灶状,2,）带状,1,带 少,3,带（小叶中心区）,多,对乙酰氨基酚,特异性地损伤,3,带肝细胞,3,）全腺泡状（全小叶状）,药物对肝脏的毒性作用,20,坏死模式：药物对肝脏的毒性作用20,（二）,脂肪肝,（,fatty liver）,概念,脂质积聚含量超过总重量5的肝脏,特点,肝急性中毒的常见反应；,可逆；,不引起肝细胞坏死,药物对肝脏的毒性作用,21,（二）脂肪肝（fatty liver）药物对肝脏的毒性作用2,分类,大泡脂肪变性：如乙醇等,微泡脂肪变性：如四环素、,丙戊酸钠等,药物对肝脏的毒性作用,22,分类药物对肝脏的毒性作用22,脂肪变性原因,1）脂蛋白合成抑制,2）甘油三酯与脂蛋白结合降低,3）极低密度脂蛋白转运受干扰,4）脂质氧化损害,5）脂肪酸合成增加，如乙醇,药物对肝脏的毒性作用,23,脂肪变性原因药物对肝脏的毒性作用23,脂肪变性部位,与药物引起坏死相似,磷脂变性,如胺碘酮、对氯苯丁胺等,药物对肝脏的毒性作用,24,脂肪变性部位药物对肝脏的毒性作用24,（三）胆汁淤积（,cholestasis）,概念：,胆汁生成量下降或胆汁中某一溶质分泌障碍。,生化特征：,某些正常情况下在胆汁中浓缩的化合物（尤其是胆盐和胆红素）的血清含量升高。,药物对肝脏的毒性作用,25,（三）胆汁淤积（cholestasis）药物对肝脏的毒性作用,药物对肝脏的毒性作用培训课件,（四）血管损伤,肝静脉闭塞病变：双苄基异喹啉类生物碱、达卡巴嗪、口服避孕药,肝紫癜：同化激素,药物对肝脏的毒性作用,27,（四）血管损伤药物对肝脏的毒性作用27,（五）肝硬化,概念:,慢性肝损伤晚期，纤维组织逐渐增多，肝脏微循环变形引起细胞缺氧并重建，最终肝脏结构由纤维组织壁包绕互连成为重建肝细胞结节。,药物对肝脏的毒性作用,28,（五）肝硬化药物对肝脏的毒性作用28,有害因素：,长期饮酒；含砷的药物和甲氨蝶呤；甲基多巴、呋喃妥因、异烟肼、双氯芬酸（慢性活动性肝炎，如不及时停药，也可导致肝硬化）,药物对肝脏的毒性作用,29,有害因素：药物对肝脏的毒性作用29,（六）肿瘤,有害因素：,亚硝酸盐、合成抗氧化剂、药酶诱导剂如苯巴比妥等,药物对肝脏的毒性作用,30,（六）肿瘤药物对肝脏的毒性作用30,药物对肝细胞内细胞器的主要靶点：,（1）线粒体,（2）质膜：质膜起泡；如对乙酰氨基酚,（3）内质网：如对乙酰氨基酚,（4）细胞核：如黄曲霉素,B,、半乳糖胺,（5）溶酶体,肝损伤的有关机制,药物对肝脏的毒性作用,31,药物对肝细胞内细胞器的主要靶点：肝损伤的有关机制药物对肝脏的,肝细胞死亡可能的生化机制：,（1）脂质过氧化：,如乙醇、四氯化碳、可卡因,（2）不可逆地与大分子结合：,如对乙酰氨基酚、可卡因,药物对肝脏的毒性作用,32,肝细胞死亡可能的生化机制：药物对肝脏的毒性作用32,对乙酰氨基酚的肝毒性机制,（图,5-5,）,细胞色素,P450,将其活化为,N-,乙酰,-,对苯醌（,NAPOI,），后者可耗竭谷胱甘肽或与肝蛋白结合，最终导致肝细胞死亡。,药物对肝脏的毒性作用,33,对乙酰氨基酚的肝毒性机制（图5-5）药物对肝脏的毒性作用33,图,5-5,对乙酰氨基酚生物活化和肝毒性发生,药物对肝脏的毒性作用,34,图5-5 对乙酰氨基酚生物活化和肝毒性发生药物对肝脏的毒性作,（3）钙内环境平衡失调,（4）免疫反应,（图,5-6,）,：,如氟烷、二氯芬酸；,共同特征：反复接触毒物（通常是药物）形成了药物,-,蛋白质加合物,药物对肝脏的毒性作用,35,（3）钙内环境平衡失调药物对肝脏的毒性作用35,图,5-6,免疫介导型肝损伤,药物对肝脏的毒性作用,36,图5-6 免疫介导型肝损伤药物对肝脏的毒性作用36,半乳糖胺对肝脏毒性机制已明确，是通过耗竭膜蛋白合成必须的三磷酸尿苷造成细胞死亡。,药物对肝脏的毒性作用,37,半乳糖胺对肝脏毒性机制已明确，是通过耗竭膜蛋白合成必须的三磷,三、肝损伤评价,（一）肝毒性综合征,如阿司匹林（瑞夷综合征）,（二）形态评价,肝组织切片,药物对肝脏的毒性作用,38,三、肝损伤评价（一）肝毒性综合征药物对肝脏的毒性作用38,（三）血液试验,1.血清白蛋白,2.凝血酶原时间,3.血清胆红素,4.染料廓清试验,5.药物廓清试验,6.,血清肝脏酶测定,（,表,5-2,）,药物对肝脏的毒性作用,39,（三）血液试验药物对肝脏的毒性作用39,表5-2 肝脏毒性的血清酶指标,酶,英文缩写,意义,丙氨酸氨基转移酶,ALT,主要存在于肝脏，升高主要反映肝细胞损伤,天冬氨酸氨基转移酶,AST,对肝脏特异性相对小，升高主要反映肝细胞损伤,碱性磷酸激酶,ALP,升高主要反映胆汁淤积等损伤,-,谷氨酰转肽酶,GGLP,升高主要反映胆汁淤积等损伤,肝损伤也升高,5-核苷酸酶,5,ND,升高主要反映胆汁淤积等损伤,山梨醇脱氢酶,SDH,对肝脏具有高度特异性，升高主要反映肝细胞损伤,鸟氨酸氨甲基转移酶,OCT,对肝脏具有高度特异性，升高主要反映肝细胞损伤,药物对肝脏的毒性作用,40,表5-2 肝脏毒性的血清酶指标酶英文缩写意义丙氨酸氨基转移酶,一、肝脏损伤的生理学与形态学,肝小叶,和,肝腺泡,二、肝损伤的类型,肝细胞死亡（,凋亡,）；脂肪肝；胆汁淤积；胆道损害；肝硬化；血管损伤；肿瘤等,肝细胞死亡的生化机制（,对乙酰氨基酚,的肝毒性机制）,三、肝损伤的评价,血清酶指标（,ALT,/,AST,/,ALP,/GGTP,）,本章小结,药物对肝脏的毒性作用,41,一、肝脏损伤的生理学与形态学本章小结药物对肝脏的毒性作用41,