肺癌的综合治疗(新)课件

,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,肺癌的综合治疗,现阶段肺癌的发病率和死亡率,肺癌已经成为全球发病率最高，死亡率最高的恶性肿瘤（男女综合）,Adapted from Greenlee RT, et al.,CA Cancer J Clin.,2002 ;50:16.,Estimated incidenceEstimated deaths,Melanoma of skin,Oral cavity & pharynx,Lung & bronchus,Pancreas,Kidney & renal pelvis,Colon & rectum,Prostate,Urinary bladder,Leukemia,Non-Hodgkins lymphoma,All others,4%,3%,28%,2%,3%,10%,29%,6%,3%,5%,19%,Esophagus,Lung & bronchus,Pancreas,Liver & intrahepatic bile duct,Stomach,Colon & rectum,Prostate,Urinary bladder,Leukemia,Non-Hodgkins lymphoma,All others,3%,33%,5%,3%,3%,10%,11%,3%,4%,5%,22%,Male cancer statistics 2004,Adapted from Greenlee RT, et al.,CA Cancer J Clin.,2002 50:16.,2%,15%,25%,5%,2%,11%,5%,2%,5%,4%,2%,21%,Melanoma of skin,Thyroid,Breast,Lung & bronchus,Pancreas,Colon & rectum,Ovary,Uterine corpus,Urinary bladder,Non-Hodgkins lymphoma,All others,3%,2%,30%,12%,2%,11%,4%,6%,2%,4%,22%,Brain & other nervous system,Breast,Lung & bronchus,Pancreas,Stomach,Colon & rectum,Ovary,Uterine corpus,Non-Hodgkins lymphoma,Leukemia,Multiple myeloma,All others,Estimated incidence Estimated deaths,Female cancer statistics 2004,北京市,1977,年与,2004,年前八位肿瘤死亡构成比较（,%,）,1977,年,2004,年,城市,农村,城市,农村,发病率,1/10,5,发病率,1/10,5,肿瘤名称 死亡率,肿瘤名称,死亡率,1,肺癌,58.81,胃癌,48.57,肺癌,48.76,胃癌,41.29,2,结直肠癌,35.78,肺癌,42.80,肝癌,23.81,食管癌,37.60,3,胃癌,30.20,食管癌,38.44,胃癌,22.64,肺癌,36.03,4,肝癌,26.63,肝癌,32.98,结直肠癌,16.44,肝癌,33.38,5,乳腺癌,25.94,结直肠癌,16.40,食管癌,10.51,结直肠癌,8.76,6,食管癌,14.21,乳腺癌,11.51,胰腺癌,8.09,胰腺癌,5.59,7,甲状腺癌,8.25,子宫颈癌,5.96,乳腺癌,5.77,脑瘤,4.31,8,淋巴瘤,8.21,脑瘤,5.49,淋巴瘤,4.24,白血病,3.46,9,胰腺癌,8.19,胰腺癌,5.41,胆囊癌,4.23,乳腺癌,3.23,10,膀胱癌,8.11,白血病,4.25,白血病,4.14,淋巴瘤,2.89,合计,303.39,合计,294.98,合计,181.54,合计,196.34,数据来源：中国,2012,年肿瘤登记年报,中国常见恶性肿瘤,发病率与死亡率,十万人口,中 国 登 记 地 区 肺 癌 死 亡 率,肺癌,发病率、死亡率高的,原因,全球污染越来越严重,（,烟民？）,体检不普及,肺癌以其起病的隐匿性及临床症状的模糊性，导,致大多数肺癌患者早期难以发现，到门诊就诊时,约,7,0%,的患者错失了最佳手术时机,如 何 早 期 发 现,体检：, 40,岁 或 高危人群（胸片、,CT,、,PET,）,实验室：肺癌筛选（,NSE,、,TPA,、,Cyfra21-1),、,CEA,、,CA,系列、,SCC,等检查,CTC,、,ctDNA,能否用于早期检测？,肺部肿物的常规诊断流程,线发现肺内肿物,结合病史和临床症状,+,胸部,CT,肿物有钙化 肿物无钙化,钙化,CT,值高 肺门纵隔淋巴结肿大 肿瘤形态倾向恶性,随访,3,个月至,1,年 有 无,纵隔镜检查 或,EBUS-TBNA,组织活检或支气管镜（,PET,？）,阳性结果 阴性结果 技术上无法 性质 恶性 良性,（合理治疗） 完成上述检查 不定 病变,VATS,或 手术切除,开胸探查 或观察,肺癌的治疗原则是什么？,肺癌的治疗原则是,多学科综合治疗,和,个体化治疗,(,精准医学）,方案,A,方案,B,方案,C,方案,D,肿瘤学,同济大学出版社,2010,年,1,月第一版,. PP273.,什么是多学科综合治疗？,所谓综合就是根据患者的,身体状况,肿瘤病理类型,细胞分化程度,免疫功能状况,相关基因结构和功能改变,病变侵犯范围和发展趋势,肿瘤细胞分子生物学行为,制定一个严密的治疗方案,肿瘤学,同济大学出版社,2010,年,1,月第一版,. PP273.,手术,局部治疗切除已知肿瘤,放疗,局部杀灭快速分化的肿瘤细胞,化疗细胞毒药物,杀灭迅速分化的肿瘤细胞,靶向治疗,特异性抑制肿瘤生长关键途径,免疫治疗,激发机体特异性免疫应答,肺癌的主要治疗手段,哪些患者适合手术？,一看肿瘤类型,二看肿瘤分期,三看病人情况,腺癌（,40%,）,鳞,癌（,30%,）,大细胞癌（,15%,）,小细胞癌（,15%,）,肺癌的,病理分型,支气管,二级支气管,三级支气管,细支气管,肺泡,小细胞癌通常出现在支气管附近的细胞中，小细胞肺癌几乎总是由吸烟引起的，而且极具侵略性。只有,6%,的美国小细胞肺癌患者在诊出后能有五年生存期，相比之下，非小细胞肺癌患者可以达到,21%.,腺癌是肺癌的最普遍形式，通常由肺泡细胞引起。腺癌在无吸烟史人群中是常见的肺癌类型，但也同样发生在吸烟人群中。,鳞癌出现在扁平细胞内部的通风道中，通常在支气管附近。这种类型的疾病通常由吸烟造成，且在男性中更为普遍。鳞癌的生长相对缓慢。,这种类型的肺癌可能发生在肺部的任何地方，生长和扩散相对迅速。,肺癌根据细胞类型分类为非小细胞肺癌和小细胞肺癌。非小细胞癌中的三个主要亚型是腺癌、鳞癌和大细胞癌。肺癌的类型决定了治疗和预后的不同。,传统意义上的肺癌病理学分类,肺癌的临床分期（,TNM,分期,）,目前，,通过无创性的,CT,、,B,超、,MRI,、,PET/CT,、,ECT,、,全身骨扫描以及有创性的纤维支气管镜、纵隔镜等检查确定肺癌的,TNM,分期。,PET,CT,为目前无创性术前分期的最好方法，,PET,对淋巴结转移诊断的灵敏度为,83%,（？），特异性为,94%,（？）；全身,PET,还可发现远处转移灶（,M,1,）和影像 学不能发现的隐匿转移灶，避免,2030%,不必要的开胸手术。,对于肿大的纵隔淋巴结，纵隔镜,/,支气管镜活检对分期具有特殊意义。,手术适应症,小细胞肺癌,(SCLC),临床分期为,T,1-2,N,0,M,0,的。其它,应以化疗、放疗为主要治疗手段,。,非小细胞肺癌,(NSCLC),，,，,A,期肿瘤低容量的,NSCLC,。,A,期肿瘤高容量（肺上沟癌）、,B,期肿瘤多需经辅助治疗后再考虑手术治疗。,无病理证实的肺内阴影，癌的可能性较良性病变为大时，应手术探查。,以下情况的手术适应症是目前提倡的,NSCLC,侵犯心脏大血管（,B,期），同时切除受侵的心脏大血管进行重建术，可明显提高,5,年生存率（,30%,左右）。,NSCLC,合并孤立性转移瘤如脑转移、肾转移（,M,1,，,期），若转移灶可经手术或放,/,化疗控制，原发病灶又能完全切除时，可行肺切除。,减症治疗时：无法控制的肺内并发炎症、高热不退、肺,不张影响到通气功能、癌性顽固性胸腔积液等。,手术禁忌症,简言之，即超过上述适应症期别的情况，以及身体状况不允许进行胸部手术者（如严重的心脏病、脑血管意外、肺功能测定指标偏低等）。,术 前 准 备,必需检查项目,血常规、尿常规、大便常规；,凝血功能、血型、肝功能、肾功能、电解质、感染性疾病筛查（乙肝、丙肝、艾滋病、梅毒等）；,肺功能或动脉血气分析、心电图；,痰细胞学检查或纤维支气管镜检查；,影像学检查：,X,线胸片、胸部,CT,（平扫增强）、腹部超声或腹部,CT,、全身骨扫描、头颅,MRI,或增强,CT,术 前 准 备,可选检查项目,纵隔镜或,EBUS,(,经支气管超声针吸活检,),；,经皮肺穿刺活检；,超声心动图，,24,小时动态心电图；,PET-CT,或,SPECT,（单光子发射计算机断层成像术）；,心脑血管疾病相关检查；,肿瘤标志物；,术 前 准 备,呼吸道准备,戒烟、雾化吸入、肺功能锻炼等。,药物的应用,预防应用抗生素、心血管药物,(,注意抗凝药物,),以及解痉平喘药物等。,术前风险评估,手术分级等,。,术中掌握的原则和处理,两条基本准则,其一是尽可能切净肿瘤和肺内淋巴结，,其二是最大限度保存健康的有功能的肺组织。,如若两条不能兼顾，取第一原则，放弃第二原则。,不要挤压或弄破肿瘤，防止转移。,近肿瘤或受侵的组织，与肿瘤一起切除比分别切效果好。,尽可能术中冰冻病理证实切缘无肿瘤组织残留。,切除的淋巴结最好分组进行，予以标记并送病理。,肺 的 解 剖,肺切除的肺功能标准,PFT,正常 全肺切除 肺叶切除 肺段或楔形切除 无法手术,MVV 80%,55%,40%,35%,2L,2L,1L, 0.6L,2,层,2,层,1,层,60Gy,，胸内控制率为,50%(20,年前的资料,)*,纤支镜检查结果：局控率低，剂量,60Gy,，,2,G0,S,G2,M,肿瘤细胞生长周期,肿瘤学,同济大学出版社,2010,年,1,月第一版,. PP275.,常用的同步放化疗方案有哪些？,顺铂,依托泊苷,顺铂,长春花碱,卡铂,紫杉醇,NCCN,非小细胞肺癌临床实践指南,(,中国版,) 2011,年第一版,NSCL-D.,传统化放疗的,“,无奈,”,约,70%,的肺癌患者确诊时已不能手术！,传统放化疗,非常有限的治疗效果,难以耐受的毒副反应,急剧下降的生活质量,什么是靶向治疗,靶向治疗是今年来随着分子生物学技术的进展和人类对癌症发病机制的认识而发展起来的一种新的抗击癌症的有力武器；,靶向治疗包含两层意思：,1,）抗肿瘤药物特异地作用于肿瘤细胞的某些靶点，而这些靶点正常细胞不表达或很少表达。,2,）药物主要杀伤肿瘤细胞而对正常细胞没有影响或影响很小；,靶向治疗药物无血液和神经毒性,副作用轻微,对患者生活质量提高显著,靶向治疗的特点,分子靶向性,高度特异性,非细胞毒性,(,细胞稳定,),作用机制较明确,毒副反应相对较低，耐受度高,生物靶向药物作用途径及分类,调节细胞增殖的信号传导途径,调节血管生成的传导途径,靶向药物,小分子靶向药物：,表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂,（,EGFR,TKI,），抗血管生成抑制剂等,单克隆抗体：,西妥昔单抗，利妥昔单抗，贝伐单抗等,小分子靶向药物：表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（,EGFR-TKI,）,药理作用机制,血管生成,转移,细胞凋亡,侵袭,增生,EGFR-TKI,配体,EGFR,EGFR-TK,Blackhall et al, 2006,靶向治疗的特点,化疗,肿瘤细胞直接杀伤,干扰肿瘤代谢,破坏肿瘤,DNA,破坏肿瘤结构,肿瘤的间接杀伤或抑制,针对肿瘤特有结构,受体,因子,酶,蛋白,基因,选择性低,副作用大,选择性高,副作用小,靶向治疗,从数字中看小分子靶向药物疗效,44%,44%,的患者可以生存至少一年,10,一半患者生存时间可超过,10,个月,54%,超过一半的患者接受靶向治疗后肿瘤不进展,27%,近三成患者接受靶向治疗后肿瘤出现不同程度的缓解,精,准,医,学,定义为,：,根据,患者的特定疾病易感性不同、所患疾病生物学基础和预后不同，以及对某种特定治疗的反应不同，而将患者分为不同,亚群,，,不但要根据传统的症状和体征对疾病进行分类，还要根据疾病的分子基础来进行分类，并在分子层面，找到最适合的药物或治疗手段。,今天，我们已经进入精准医疗时代,中国肺腺癌突变检测结果,EGFR,是亚裔腺癌最常见的驱动基因，约占,50%,Abstract 7572. Wu YL, et al. 2011.,卫生部原发性肺癌诊疗规范（,2011,年版）,原发性肺癌诊疗规范,期非小细胞肺癌的治疗,期肺癌在开始治疗前，建议先获取肿瘤组织进行表皮生长因子受体,EGFR,是否突变的检测，根据,EGFR,突变状况制定相应的治疗策略。,EGFR,敏感突变的,期非小细胞肺癌，推荐吉非替尼或厄洛替尼一线治疗。, 对,EGFR,野生型或突变状况未知的,期非小细胞肺癌，如果功能状态评分为,PS=0,1,，应当尽早开始含铂两药的全身化疗。对不适合铂类治疗的患者，可考虑非铂类两药联合化疗,治疗目标：延长生存期,提高生命质量,肿瘤学界已经逐步认识到，在追求延长生存期的同时还应该考虑患者的生活质量；,如果以化疗的严重毒性和患者长期较差的生活质量，,来换取生存期的有限延长是不合适的；,但为了避免或减轻毒副作用，保证生活质量，牺牲,较长生存期也是不明智的。,免疫治疗,Nivolumab,作用机制,肿瘤浸润淋巴细胞表面,PD-1,的表达与其细胞因子生成减少以及效应功能降低有关,Nivolumab,与,T,细胞表面的,PD-1,结合，从而阻断,PD-L1/PD-L2,触发的免疫抑制信号通路，恢复,T,细胞的抗肿瘤功能。,Luis Paz-Ares, et al. ASCO 2015 LAB109,CheckMate 057,（,NCT01673867,）试验设计,主要研究终点：,OS,次要研究终点：,ORR,b,PFS,b,安全性,根据肿瘤,PD-L1,表达量进行疗效评估,生活质量,(LCSS),IIIB/IV,期非鳞,NSCLC,可获取肿瘤标本用于,PD-L1,检测,ECOG PS 0-1,既往,1,次含铂双药治疗失败,允许既往接受维持治疗,a,允许,ALK,易位或,EGFR,突变已知的患者,既往接受,TKI,治疗,N=582,Nivolumab,3 mg/kg IV Q2W,n=292,多西他赛,75 mg/m,2,IV Q3W,n=290,直至疾病进展或不可耐受的毒性反应,分层因素：,既往是否接受维持治疗,接受全身治疗的次数,(,二线,vs,三线,),通过,Dako/BMS,自动化,IHC,分析仪进行,PD-L1,表达量检测,经过充分验证其分析性能（敏感性、特异性、精密度、和稳健性）完全符合预定的验收标准,a,维持治疗包括培美曲塞、贝伐珠单抗、或厄洛替尼,b,研究者根据,RECIST 1.1,进行评估,Luis Paz-Ares, et al. ASCO 2015 LAB109,随机,1:1,主要研究终点,: OS,Luis Paz-Ares, et al. ASCO 2015 LAB109,预设亚组,OS,分析,Luis Paz-Ares, et al. ASCO 2015 LAB109,所有随机化患者：,Nivolumab n=292;,多西他塞,n=290,PFS,Luis Paz-Ares, et al. ASCO 2015 LAB109,OS:,根据,PD-L1,表达,Luis Paz-Ares, et al. ASCO 2015 LAB109,OS,和,PFS,风险比,:,根据,PD-L1,表达,Luis Paz-Ares, et al. ASCO 2015 LAB109,ORR:,根据,PD-L1,表达,ORR,a,%,中位缓解持续时间,月,(95% CI),PD-L1,表达量,Nivolumab,多西他赛,比值比,(95% CI),交互检验,P,值,Nivolumab,多西他赛,1%,1%,31,12,3.2,(1.6, 6.7),0.0019,16.0,(8.4, NE),5.6,(3.0, 5.7),9,15,0.6,(1.6, 6.7),18.3,(4.2, NE),5.6,(4.2, 9.9),5%,5%,36,13,3.8,(1.7, 9.0),0.0020,16.0,(8.4, NE),5.6,(3.0, 7.0),10,14,0.7,(0.3, 1.6),18.3,(5.5, NE),5.6,(4.2, 7.1),10%,10%,37,13,4.1,(1.8, 10),0.0021,16.0,(6.9, NE),5.6,(1.6, 6.2),11,14,0.8,(0.4, 1.7),18.3,(7.5, NE),5.6,(4.2, 7.1),无法量化,13,9,7.3,(2.2, NE),6.6,(2.8, 14.2),无论,PD-L1,是否表达以及表达量的高低，,nivolumab,组中位缓解持续时间较多西他塞组更长,a,CR+PR,评估采用,RECIST1.1,标准。疾病缓解要求被确认,(,研究者评估,),NE=,未评估,Luis Paz-Ares, et al. ASCO 2015 LAB109,治疗及安全性汇总,Nivoloumab (n=287),多西他赛,(n=268),中位治疗周期,(,范围,),6 (1, 52),4 (1, 23),相对剂量强度,90%,83,66,继续接受治疗患者, %,15,0,后续接受全身治疗患者,%,42,50,任何级别,3-4,级,任何级别,3-4,级,治疗相关,AE, %,69,10,88,54,治疗相关,SAE, %,7,5,20,18,治疗相关,AE,导致治疗中止, %,5,4,15,7,治疗相关死亡, %,0,b,1,c,a,数据锁库时无,5,级不良事件报告,;,数据锁库后,nivolumab,组有,1,例,5,级不良事件,;,b,1,例死亡事件归因于,nivolumab (,脑炎,) ,与数据锁库后,nivolumab,使用改变有关,c,多西他赛组,1,例患者因为药物毒性死亡,(4,级发热性中性粒细胞减少,),Luis Paz-Ares, et al. ASCO 2015 LAB109,Nivolumab,是第一个显示与多西他赛相比对于既往接受治疗的晚期非鳞,NSCLC,患者能显著提高,OS,的,PD-1,抑制剂,死亡风险下降,27%,(HR=0.73; P=0.0015),与多西他赛相比，,Nivolumab,显著提高,ORR (P=0.0246),PD-L1,从最低的表达水平,(1%),开始即对,nivolumab,疗效有预测价值,在不同的,PD-L1,表达组中均显示, Nivolumab,组中位,OS,几乎是多西他赛组两倍,不表达,PD-L1,的患者两组,OS,无差异,表达,PD-L1,的患者,Nivolumab,组,ORR,几乎是多西他赛组三倍,Nivolumab,安全性优于多西他赛,与既往研究保持一致,CheckMate057,是第二个显示对于晚期,NSCLC,患者,Nivolumab,疗效优于多西他赛的,III,期临床研究,Nivolumab,获得,FDA,批准用于晚期肺癌的治疗。,Luis Paz-Ares, et al. ASCO 2015 LAB109,结,论,目前肺癌的标准治疗,I-III,期,I-III,期,III-IV,期,可外科切除,不可外科切除,转移性肺癌,辅助化疗,新辅助化疗,序贯化放疗或同时化放疗,一线治疗,(,铂类方案,),二线治疗,靶向药物治疗,免疫治疗,肺癌的治疗目标,生存时间,更长的生存时间,更好的生活品质,多学科,个体化,综合治疗是肺癌治疗的方向,外科医生参与综合治疗是必然趋势,