真菌感染和药物治疗课件

,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,真菌感染的药物治疗,徐仙彬,真菌感染的药物治疗徐仙彬,真菌(fungi),具有真正的细胞核、产生孢子,以腐生、寄生、共生或超寄生方式吸收养料,仅少数为单细胞，其他都有分支或不分支的丝状体,细胞壁含几丁质(chitin)和葡聚糖(glucan),能进行有性和（或）无性繁殖,真菌(fungi)具有真正的细胞核、产生孢子,真菌的结构,细胞核,细胞膜,细胞壁,真菌的结构细胞核细胞膜细胞壁,人类致病真菌,在已记录的50，000250，000种真菌中，与人类疾病有关的不足200种,这些真菌生活在自然界，一般不需依靠人或动物而生存,人类的真菌感染源均来自外在环境，通过吸入、摄入或外伤植入而获得,少数真菌可对正常人致病，大部分则只在某些特殊条件下致病，多侵犯衰弱的宿主,目前认为任何一种可以在宿主体温和低氧化还原状态（受损组织的一种状态）下生存的真菌均属潜在性人类致病菌,人类致病真菌在已记录的50，000250，000种真菌中，,真菌病分类,浅部真菌病,皮下组织真菌病,系统性真菌病,真菌病分类浅部真菌病,浅部真菌病,是指限于皮肤最外层、毛发、甲板和黏膜的感染,主要是皮肤癣菌病和浅表念珠菌病,感染大多轻微，容易诊断，疗效良好,如,:,头癣,、,须癣,、,体癣和股癣,、,手癣和足癣,、,甲癣和甲真菌病,等,皮肤疾病,！,浅部真菌病是指限于皮肤最外层、毛发、甲板和黏膜的感染,皮下组织真菌病,是侵犯真皮、皮下组织和骨骼的真菌感染,常通过外伤后植入土壤和腐败植物中腐生的病原体而发生感染,疾病可,局限于外伤植入部位或播散到临近组织,好发于热带和亚热带地区的乡村人口，居民常赤足或着装较少,通过血液或淋巴管引起的广泛播散较少见,如：,孢子丝菌病、着色芽生菌病、暗色丝孢霉病、足菌肿,等,皮下组织真菌病是侵犯真皮、皮下组织和骨骼的真菌感染,系统性真菌病,感染常起源于肺，,可以播散,到全身许多器官,致病菌腐生于土壤或腐败有机物中，或作为植物致病菌,常通过,吸入致病菌孢子,而发生感染,由,真正的致病菌,和,条件致病菌引起,系统性真菌病感染常起源于肺，可以播散到全身许多器官,真正的致病菌,仅由少数致病菌组成，如荚膜组织胞浆菌、粗球孢子菌等,可以,侵入,没有明显易感因素的正常宿主,在大多数情况下，引起的感染是无症状的或仅有轻微症状，短的病程,多发生在这些真菌的流行区，在吸入释放到环境中的孢子后发病,感染后痊愈的患者可获得终身免疫力，只有少数成为慢性患者，在组织中产生肉芽肿样反应,在,免疫低下患者,也常引起疾病，是艾滋病密切相关的疾病,在,衰竭或免疫受损的患者,，所致的感染常为致命性，对抗真菌药物治疗无反应，或治疗后复发而导致死亡,真正的致病菌仅由少数致病菌组成，如荚膜组织胞浆菌、粗球孢子菌,条件致病菌,由,低毒性,和,适应性较差,的菌如烟曲霉等组成，大多数致病菌是在土壤、空气中普遍存在的腐生菌,发生于,有潜在疾病,、或,疾病治疗后引起衰竭,或,免疫受损的个体,在大多数病例，感染可引起明显病变,感染消退后并不产生保护作用,念珠菌病、曲霉病、隐球菌病、接合菌病、镰刀菌病等,条件致病菌由低毒性和适应性较差的菌如烟曲霉等组成，大多数致病,易感因素,广谱抗生素的应用,免疫抑制药物的应用,器官移植,导管技术,静脉高营养,重度烧伤,AIDS.,易感因素广谱抗生素的应用静脉高营养,诊断方法,临床表现,真菌镜检,真菌培养,Woods灯,检查,组织病理学检查,血清学检查,分子生物学技术应用等,诊断方法临床表现组织病理学检查,抗真菌药物,抗真菌抗生素,化学合成抗真菌药物,抗真菌药物抗真菌抗生素,抗真菌抗生素,多烯类,两性霉素B,制霉菌素,匹马霉素,放线菌酮,曲古霉素、克念菌素、汉霉素和萨拉霉素,非多烯类,灰黄霉素,其它,抗真菌抗生素多烯类非多烯类,化学合成抗真菌药物,咪唑类,酮康唑,克霉唑,益康唑,咪康唑,联苯苄唑,舍他康唑,异康唑,三唑类,氟康唑,伊曲康唑,伏力康唑,泊沙康唑,雷夫康唑,丙烯胺类,萘替芬,特比萘芬,布替萘芬,硫脲类,托西拉酯,硫双萘酯,利拉萘酯,棘白菌素类,卡泊芬净,米卡芬净,安杜拉芬净,吗啉类,阿莫罗芬,其它,氟胞嘧啶,化学合成抗真菌药物咪唑类三唑类丙烯胺类硫脲类棘白菌素类吗啉类,作用机制,麦角固醇,多烯类,如 两性霉素,B,唑类,如 氟康唑,核苷类,如 5-氟胞嘧啶,角鲨烯,羊毛甾醇,K,+,Mg,2+,丙烯胺,如 特比萘芬,乙酰辅酶,A,棘白菌素,类,如 卡泊芬净,尼可霉素,核酸合成,葡聚糖合成,甲壳质合成,作用机制麦角固醇多烯类唑类核苷类角鲨烯羊毛甾醇K+丙烯胺乙酰,多烯类抗真菌抗生素,两性霉素B,具有广谱抗真菌活性，对念珠菌、隐球菌、曲霉、双相真菌等均有,较强的抑制作用,高浓度时有杀菌作用,目前仍是,治疗,多种,系统真菌病的首选药物之一,。,两性霉素B可选择性与真菌细胞膜中的麦角固醇结合，从而改变膜通透性，引起真菌细胞内小分子物质(如氨基酸、甘氨酸等)和电解质(特别是钾离子)外渗，导致真菌生长停止或死亡,。,多烯类抗真菌抗生素 两性霉素B具有广谱抗真菌活性，对念,两性霉素B药代动力学特点,两性霉素,B,口服吸收不良且不稳定（5%），,仅能静脉滴注,。,蛋白结合率90-95%，主要在肝脏内代谢，缓慢以原形自肾排泄，每日约2-5%的给药量由尿排出，可维持到停药7w后。,吸收后仅有微量药物进入脑脊液，因此，用两性霉素,B,治疗隐球菌脑膜炎时需鞘内注射（与5-Fc合用）。,不易透析除去,两性霉素B药代动力学特点两性霉素B口服吸收不良且不稳定（2000mg/d,有神经毒性,氟康唑的安全性不良反应总体发生率516%,伊曲康唑,广谱抗真菌活性，对于皮肤癣菌、大多数酵母菌、双相真菌和其它霉菌均有不同程度的抗菌活性,除用于深部真菌感染外，广泛用于浅部真菌病的内用治疗,有口服胶囊、溶液和静脉注射液胶囊制剂口服吸收不完全（约55%），与食物同时服用可以促进其吸收,血药浓度升高与剂量增加不成正比,蛋白结合率高，大于,99%,结合于血浆蛋白，仅有,0.2%,不结合,伊曲康唑广谱抗真菌活性，对于皮肤癣菌、大多数酵母菌、双相,伊曲康唑,口服液,空腹服用，生物利用度最大。服药后至少1小时内不要进食,对口腔和/或食道念珠菌病，应将口服液在口腔内含漱约20秒后再吞咽，吞咽后不可用其它液体漱口,亲角质性，亲脂性，广泛分布于各个组织中,在脑脊液和唾液中含少量或不含药物,在表皮、甲中浓度较高，阴道上皮浓度也高,通过肝脏代谢，代谢产物,50%,从粪便排出，,35%,从尿中排出,伊曲康唑口服液空腹服用，生物利用度最大。服药后至少1小时,伊曲康唑胶囊,治疗浅部真菌病及皮下组织真菌病,无生命危险的芽生菌病和组织胞浆菌病,也可替代两性霉素,B,治疗侵袭性曲霉病,维持治疗有助于组织胞浆菌病或隐球菌病复发,还可预防中性粒细胞减少患者发生曲霉和念珠菌感染,伊曲康唑胶囊治疗浅部真菌病及皮下组织真菌病,伏力康唑,新型第二代三唑类抗真菌药物,对念珠菌、隐球菌、曲霉以及对氟康唑耐药的克柔念珠菌和光滑念珠菌等均有杀菌活性,抗真菌活性较氟康唑强10500倍,口服吸收迅速,，推荐空腹服用,生物利用度96,蛋白结合率58,体内分布广，组织中浓度血浓度，在脑组织中也可达有效浓度,，经肝脏代谢,用于严重系统性念珠菌病、侵袭性曲霉病，其他真菌病，粒细胞减低发热患者经验治疗,伏力康唑新型第二代三唑类抗真菌药物,伏力康唑（2-12岁）用法,静脉注射,口服,负荷剂量,(开始24h),6mg/kg Q12h,6mg/kg Q12h,维持剂量,(24h后),4mg/kg 2/d,4mg/kg 2/d,伏力康唑（2-12岁）用法 静脉注射 口服,伏力康唑（成人）用法,静脉注射,口服,体重40kg 体重40kg,负荷剂量,(开始24h),6mg/kg Q12h,400mg Q12h 200mg Q12h,维持剂量,(24h后),4mg/kg 2/d,200mg 2/d 100mg 2/d,伏力康唑（成人）用法 静脉注射 口服,棘白菌素类,属乙酰环六肽类，供注射用,为真菌细胞壁的葡聚糖合成酶抑制剂,哺乳类细胞无细胞壁，故对人体的毒性较低,对几种重要的条件致病真菌有抑制作用，如念珠菌属和曲霉属，但对隐球菌属和毛孢子菌均无效(两者细胞壁合成少用葡聚糖),棘白菌素类属乙酰环六肽类，供注射用,卡泊芬净,对曲霉及念珠菌属均有抗菌作用,对氟康唑、两性霉素B或氟胞嘧啶耐药念珠菌有作用,以真菌细胞壁为靶位特异性抑制细胞壁,-(1,3),葡聚糖,的合成，破坏真菌细胞壁的完整性，使真菌细胞内渗透压不稳定，最终导致真菌细胞溶解,由于哺乳动物不存在,-(1,3),葡聚糖，所以患者对卡泊芬净的耐受性教好,口服不吸收，静脉用药，蛋白结合率97，在肝内代谢，尿中排出41，粪便中34.第一日70mg,此后每日50mg，静滴1h(疗效不佳者仍可每日70mg),卡泊芬净对曲霉及念珠菌属均有抗菌作用,其他抗真菌药物,5-,氟胞嘧啶,对念珠菌属、新生隐球菌和部分暗色真菌有抗菌作用,5-,氟胞嘧啶进入人体内后，能选择性地,进入真菌细胞内,，在真菌细胞的胞嘧啶脱氨酶的作用下转化为一种抗代谢产物,氟尿嘧啶,取代,RNA,中的,尿嘧啶,，从而干扰了真菌正常蛋白的合成。从而达到抗真菌的作用。,口服吸收快速且接近完全，口服和静脉滴注后血药浓度相同,分布广泛，大多数组织和体液中的药物浓度高于同一时刻血药浓度的50%，消除的主要途径是肾脏,其他抗真菌药物5-氟胞嘧啶对念珠菌属、新生隐球菌和部分,5-,氟胞嘧啶（续）,除治疗着色芽生菌病以外，5-FC 极少单独用药，主要与两性霉素B联合应用治疗隐球菌病和深部念珠菌病,5-FC 与氟康唑或伊曲康唑联合用药治疗艾滋病患者急性隐球菌性脑膜炎,5-氟胞嘧啶（续）除治疗着色芽生菌病以外，5-FC 极少单独,理想的抗真菌药物,抗菌谱足够覆盖可能的病原体,临床疗效确切的,安全性良好,无显著的药物相互作用,给药方便,治疗费用低,理想的抗真菌药物抗菌谱足够覆盖可能的病原体,谢谢！,谢谢！,