医学--自身免疫病

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,autoimmune disease,自 身 免 疫 应答,第一节、概述,基本概念,自身免疫病分类与特征,第二节、自身免疫病的发病机制,第三节、自身免疫病组织损伤机制,第四节、自身免疫病举例,生理性自身免疫现象；,自身免疫病的发生是由于异常的自身免疫反应，是病理性的自身免疫；,自身抗体,自身反应性,T,细胞,自身免疫（,autoimmunity,）,是指机体针对自身抗原产生的免疫应答。,自身免疫病（,autoimmune disease,，,AID,）,由于自身免疫引起自身组织损伤并表现出临床症状的疾病。,一、基 本 概 念,二、自身免疫病的分类与特征,（一）自身免疫病的分类,1,按自身抗原分布范围分类：,器官特异性与非器官特异性,2,原发或继发性自身免疫病,3,按病程分类,3,按病程分类,急性局限性,-,特发性血小板减少性紫癜、急性全身性,-,EB,慢性局限性,-,重症肌无力、慢性全身性,-,SLE,(,二）自身免疫病的共同特征,1,、 多数自身免疫性疾病病因不明；,2,、患者女性多见，发病率随年龄增高而增高,，,并有遗传倾向；,3,、存在自身抗体和（或）自身反应性,T,细胞；,4,、疾病有重叠现象；,5,、病程迁延，发作与缓解交替；,6,、免疫抑制剂治疗有一定疗效,器官特异性和非器官特异性自身免疫病的不同特点,人类自身免疫病的致病性自身抗原,第二节 自身免疫病的发病机制,免疫细胞前体,中枢耐受,胸腺,骨髓,自身反应性淋巴细胞凋亡,（阴性选择）,外周耐受,耐受破坏,/,异常,自身免疫性疾病,环境因素,遗传因素,自身耐受的形成和自身免疫病,诱发自身免疫异常的环境因素,1,、隐蔽的自身抗原,体内某些自身抗原成分（如甲状腺球蛋白、眼的晶体和葡萄膜、脑脊髓、肾上腺和精子等）,被称为隐蔽抗原（,sequestered antigen,）。,它们在胚胎期被某些解剖屏障隔绝（或尚未分化和发育），未与免疫系统接触，故针对这些抗原的特异性自身反应性克隆处于无应答状态。在外伤或感染等情况下，隐蔽抗原可被释放入血，从而激活相应淋巴细胞克隆，产生自身免疫和自身免疫病。,（一）、自身抗原出现,免疫隔离部位自身抗原的释放,T,2,、修饰的自身抗原：感染、辐射、药物,自身抗原发生改变,物理、化学,生物、药物,新,抗原,抗体、,T,细胞攻击,3,、共同抗原（分子模拟）,*,A,组溶血性链球菌胞壁抗原或胞浆膜抗原,与人体组织起交叉反应的,A,组链球菌抗原,分子模拟（,molecular mimicry,）,正常细胞,效应,T,细胞,或抗体,病原体,共同抗原引起的交叉反应,4,、表位扩展,在,AID,发生过程中，,APC,摄取组织损伤的碎片，并可能将自身抗原的隐蔽表位递呈给机体自身反应性淋巴细胞克隆，此现象称为“表位扩展”。决定基扩展与系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、多发性硬化症和胰岛素依赖性糖尿病的发病相关。,（二）免疫应答和免疫调节异常（免疫系统异常）,1,、中枢耐受机制障碍,* 中枢耐受：克隆选择学说,* 胸腺功能障碍,阴性选择障碍,自身反应性,T,细胞存活,自身免疫病,* 举例：重症肌无力、,SLE,、,RA,、,桥本氏甲状腺炎等。,免疫系统的异常改变,2,、外周耐受机制障碍, 多克隆刺激剂的旁路激活,某些微生物的产物，可直接刺激,B,、,T,细胞产生免疫应答。,* 超抗原自身反应性,T,细胞活化,*,TI,抗原自身反应性,B,细胞活化,超抗原激活,T,细胞示意图,（,A,）,正常,（,B,）,交叉反应,旁路激活,（,C,）,加入药物,抗原性质改变,旁路激活, 协同刺激分子表达异常,B7,分子异常表达,提供活化信号,2,自身反应性淋巴细胞激活,自身免疫病,Th1,和,Th2,细胞功能失衡,*,Th1,功能亢进某些器官特异型自身免疫病（,IDDM,、,MS,）,*,Th2,功能亢进某些器官非特异型自身免疫病（,SLE,）,MHC-II,类分子异常表达,提呈自身抗原,自身反应性淋巴细胞激活,自身免疫病,Fas,/,FasL,表达异常,(,遗传缺陷）,* 表达过少,AICD (,激活诱导的细胞凋亡）机制障碍,自身反应性,T,细胞清除障碍,自身免疫病,* 表达过多（胰岛细胞）,CTL,通过,Fas,/,FasL,途径杀伤靶细胞（如胰岛,细胞）,自身免疫病,* 举例：,IDDM,、,多发性硬化、桥本氏甲状腺炎等。,AICD,机制抑制,T,细胞过度活化,CTL,表达,FasL,诱导靶细胞凋亡,活化的,CTL,表达,FasL,AAAAAA,Fas,-,FasL,相互作用诱导靶细胞凋亡,FasL,病毒感染的靶细胞,6,、个体因素, 遗传因素,-,家族倾向、,MHC,关联,个体遗传背景从二方面影响其对,AID,易患性：,机体针对特定（自身）抗原能否产生应答及应答的强度受遗传控制，尤以,MHC,的作用最为重要，此外，自身反应特异性,TCR,和,BCR,表达也与遗传背景有关,如,HLA II,类分子,DR3,与重症肌无力；许多免疫分子参与免疫应答、免疫耐受、免疫细胞凋亡或炎症反应，若编码这些分子的基因出现异常，可影响自身耐受的维持，表现为对,AID,易感性。如补体成分,C1q,和,(,或,)C4,基因缺陷,体内,IC,含量增加,易发生,SLE,。, 年龄和性别,第三节 自身免疫病组织损伤机制,自身免疫病组织损伤大多由,II,、,III,、,IV,型超敏反应所致：,1,自身抗体的作用；,II,2,免疫复合物的作用；,3,T,细胞的作用；,4,巨噬细胞、,NK,细胞的作用,自身免疫应答产物及损伤机制,（一）系统性红斑狼疮,（,二）重症肌无力,（三）,Graves,病,（四）类风湿性关节炎（,RA,）,第四节、临床常见的自身 免疫病举例,系统性红斑狼疮（,SLE,）,是一种累及多器官、多系统的小血管及结缔组织疾病，好发女性，疾病呈渐进性，缓解与复发交替，体内存在多种自身抗体。,类风湿关节炎（,RA,）,本病特征以手脚小关节发病，向心对称性发展，血清和关节滑膜液中出现抗变性,IgG,抗体，即类风湿因子（,rheumatoid factor,，,RF,）,以上两种疾病发病机制属,III,型超敏反应。,SLE,患者,SLE,患者,重症肌无力（,myasthenia gravis,MG,）,患者体内存在抗乙酰胆碱受体的自身抗体，引起以骨骼肌运动无力为特征的自身免疫病。,毒性弥漫性甲状腺肿（,Graves disease,）,患者血清中存在抗促甲状腺激素受体（,TSHR,）的,IgG,型自身抗体。,以上两种疾病的免疫损伤机制均属,II,型超敏反应,Graves,病的发病机制,RA（,类风湿性关节炎）,免疫学异常,类风湿因子(,RF),针对变形,IgGFC,段的抗体;,IgM,;,几乎没有起致病作用,是诊断的重要参考指标.,免疫病理因素,TH1,和,M,及所分泌的细胞因子是最关键的因素.,类风湿性关节炎,体内变性,IgG,刺激机体产生抗体,(,称为类风湿因子，,IgM,类,),，形成,IC,，沉 积于全身小关节滑膜处，引起 小关节红肿、变形僵直、失去运动功能。,第五节 自身免疫病的治疗原则,理论上，治疗自身免疫病的理想方法是重新恢复免疫系统对自身抗原的耐受，但迄今尚未实现这一目标。目前，临床干预措施仅限于缓解或减轻,AID,患者临床症状。近年来，通过对自身免疫病实验动物模型的研究，已在特异性免疫治疗中取得初步进展。,1,、预防和控制微生物感染,用疫苗和抗生素,2,、免疫抑制剂,环胞酶素,A(,CsA,),和,FK506,。,3,、,应用细胞因子抗体,4,、应用细胞因子受体阻断剂,