细菌耐药与抗菌药物的 合理应用施 光 峰上海 复旦大学附属华山医院

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,细菌耐药与抗菌药物的 合理应用,施 光 峰,上海 复旦大学附属华山医院,感 染 变 化,菌种改变：,G,-,比例增加：肠杆菌科,葡萄糖不发酵,(,绿脓、不动、产碱,),耐药葡：,MRSA,、,MRSE,真菌,耐药性加重：,-,内酰胺酶：,ESBLs,氨基糖甙类钝化酶,免疫缺陷者感染,临床表现不典型,致病原一般对健康者不致病或少致病,混合感染多，病原菌难定,多系统功能紊乱，必要检查受限,一、细菌耐药性的产生,细菌耐药的主要机制,灭活酶产生,孔蛋白改变，细胞壁,/,膜 通透性改变,抗生素靶位点改变,灭活酶的产生,-,内酰胺酶,氨基糖苷类钝化酶,:,包括磷酸转移酶、乙酰转移酶和核苷转移酶,氯霉素乙酰转移酶,其它：磷霉素、红霉素乙酰化酶,林可霉素、克林霉素乙酰化酶,-,内酰胺酶：,最主要的灭活酶,目前已发现,300,多种,新的种类不断出现,对,-,内酰胺抗生素造成威胁,-,内酰胺酶的分子结构分类,-,内酰胺酶的分类,Bush K,et al.,Antimicrob,Agents,Chemother,1995;39:1211,临床关注的主要,-,内酰胺酶,超广谱,-,内酰胺酶,(,ESBLs,),高产头孢菌素酶,(,AmpC,酶,),碳青霉烯类酶,(,金属酶及,2f,组,-,内酰胺酶,),由质粒介导,的,2be,类,-,内酰胺酶,除了能水解青霉素类和一二代头孢菌素外，还能水解三代头孢菌素及单环,-,内酰胺类氨曲南,被,-,内酰胺酶抑制剂如克拉维酸,(CA),所抑制,产,ESBLs,细菌是院内感染的主要致病菌之一,Sirot,D.,J,Antimicrob,Chemother,1995;36:19,超广谱,-,内酰胺酶,e,xtended,-,s,pectrum,-,l,actamases,ESBLs,产,ESBLs,菌株的耐药特点,细菌一旦产生此类酶，临床上对所有青霉素类、头孢类（,14,代）和单酰胺类抗生素耐药，而对碳青霉烯类和头霉烯类较为敏感（,2001,，,NCCLS,）,体外对酶抑制剂敏感，但使用酶抑制剂复合药不一定有效,AmpC,酶 特点（,1,）,往往在抗生素（特别是三代头孢菌素）治疗 过程中诱导产生，并有可能选择出持续高产,AmpC,-,内酰胺酶的突变株,所有,-,内酰胺酶抑制剂均不能解决,AmpC,酶，相反，克拉维酸是强诱导剂,AmpC,酶 特点（,2,）,突变株不仅对第三代头孢菌素耐药，而且对,-,内酰胺类抗生素,/,酶抑制剂复合物也耐药。目前大约,30%50%,肠杆菌属、弗劳地枸橼酸菌、沙雷菌等高产,AmpC,酶,碳青霉烯是潜在的,AmpC,酶诱导剂，但对,AmpC,酶高度稳定，故没有选择去阻遏突变株的作用,产,AmpC,酶耐药菌引发的临床后果更严重,产,AmpC,酶肠杆菌属感染患者死亡率是非耐药菌感染患者的,2,倍,产,AmpC,酶细菌感染的患者死亡率高,死亡率,%,15%,32%,P=0.03,非耐药菌,产,AmpC,酶耐药菌,Joseph WC,et al.Ann Intern Med.1991;115:585-590,产,ESBL,与,AmpC,的差别,ESBL,AmpC,耐药谱多重多重,对,三,代头孢多耐药耐药,头孢吡肟多敏感敏感,哌酮,/,舒巴坦大多敏感耐药,氧哌,/,三唑大多敏感耐药,头霉菌素敏感耐药,碳青霉烯类敏感敏感,二、细菌耐药性的变迁,革兰阳性菌,需氧革兰阳性菌的感染较前明显增多,特别是甲氧西林,(,或苯唑西林,),耐药株感染的发生率增多,由凝固酶阴性葡萄球菌引起的感染也增多,这与临床上各种留置导管和人工装置使用的增多有关,还出现了耐糖肽类抗生素,(,万古霉素和壁霉素,),的肠球菌,尤其是耐万古霉素的屎肠球菌等,耐青霉素肺炎链球菌在许多国家和地区内传播,常见革兰阳性球菌耐药率,革兰阴性菌,连续,7,年分离的最常见革兰阴性菌（株数）,常见革兰阴性细球菌耐药率,三、细菌耐药性的防治与,抗菌药物的合理应用,合理用药基本原则,及早确立致病原,熟悉药物特性,(,抗菌特性、药动学特性、不,良反应等,),病员状况,(,生理特点、肝肾功能、免疫状况,),避免滥用,(,预防用药、局部用药、病毒感染、,联合用药,),正确的给药方案,基本思路,中、重度细菌感染尽力明确病原菌,病原不明者，按经验疗法给药,发挥每个品种最突出的药理特点,菌,药,对,产生不同,-,内酰胺酶的菌株感染治疗药物不一样,产,ESBLs,：,碳青霉烯类、复合制剂、头霉素类等首选,头孢吡肟相当部分稳定,高产,AmpC,酶：,首选头孢吡肟、碳青霉烯类,产碳青霉烯类酶,(,主要是金属酶）：,一般避开,-,内酰胺类抗生素,铜绿假单胞菌感染的治疗,过去，铜绿假单胞菌的死亡率很高,患者的基础情况,治疗药物效果欠佳,庆大霉素、多粘菌素,铜绿假单胞菌的治疗成为一个非常有争议的话题,“,铜绿假单胞菌需联合应用氨基糖苷类和,-,内酰胺类两种抗生素,”,治疗原理：联合用药，疗效佳且减少耐药性的产生,革兰阴性菌感染治疗的新进展,佛罗里达大学,Reuben,Ramphal,M.D 2002.,多重耐药的铜绿假单胞菌,美罗培南、哌拉西林,/,他唑巴坦、,头孢吡肟、头孢哌酮,/,舒巴坦、,头孢他啶、环丙沙星,+,丁胺（妥布）,/,氨曲南,鲍曼不动杆菌的耐药特点及用药对策,鲍曼不动杆菌近年来已成为临床主要病原菌,(,排序第,5,位,),包括头孢他啶在内的第三代头孢菌素敏感率很低，不适应用于治疗此类菌的感染,除非有满意的药敏结果,耐药率低于,50%,的抗菌药物有阿米卡星、环丙沙星和头孢哌酮,/,舒巴坦钠等,可作为临床选用药物,亚胺培南仍高度敏感,(91.67%),可作为严重感染的主要治疗药物,嗜麦芽窄食假单孢菌,磺胺,+,头孢哌酮,/,舒巴坦、,头孢他啶、哌拉西林,/,他唑巴坦、替卡西林,/,克拉维酸、,耐药革兰阳性菌感染的,特点及其治疗,革兰氏阳性菌耐药趋势,美国（,1980,1998,）,NNIS,Various Reports,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,1975,1980,1985,1990,1995,2000,MRSE,MRSA,耐药菌百分比,PRSP,MRSA/MRSE,感染率越来越高,美国,NNIS(1991),24.8%,澳大利亚,(1992)28%,日本,(1993)53%,欧洲,ICUs(1993)60%,上海华山医院,(1985)24%,天津,(1988)47%,北京协和医院,(1995)44%,上海华山医院,(1996)72%,*,60%,表皮葡萄球菌为,MRSE(,美国,),*52%,凝固酶阴性葡萄球菌为,MRSCoN,(,北京协和,),Data:1.File on Lilly Laboratory 2.J Hosp,Inf,1992;20:113-119,3.,Kahsenshogaku,Zassih,1993;67:795-8074.JAMA,1995;8:639-644,5.,天津医药，,1989;12:7386.,临床微生物学，,1996;2(3):1-4,7.,中华传染病杂志，,1996;14(3):148-151,MRSA,分离率,0%,40%,80%,上海,(1996)10,北京协和医院,(1985)9,天津,(1988)8,浙江,(1991)7,上海,(1985)6,上海,(1978)5,MRSA,分离率,中国院内感染,MRSA/MRSE,的分离率,*,研究证明：,MRSA/MRSE,已成为临床最重要的致病菌之一，其感染率越来越高,5%(10/200,）,24%(30/125,）,25.9%(44/170,）,47%(55/117),44%(140/315),72%(164/228),长期住院,(14,天,),ICU,前期使用抗生素,外科手术,烧伤,侵入性治疗,慢性疾病,老年病人,MRSA/MRSE,感染的危险因素,MRSA,、,MRSE,严重感染的治疗,万古霉素：,30mg/kg,分二次静滴,败血症、,G,+,心内膜炎：,36W,瓣膜修补术后,G,+,心内膜炎：,6W,阿米卡星,利福平,抗生素治疗无效情况的处理,出现耐药菌株,抗生素的剂量不够，局部组织的浓度不足,患者是复合性感染，抗生素所针对的细菌不是来自病灶,抗生素针对的细菌是来自于病灶但不是致病菌,病灶不易清除,肺,病灶尚未引流,病灶不能充分引流，细菌不断发生耐药菌株或出现细菌的变迁。长期应用抗生素，不断进行细菌学调查,真菌感染或其他特殊的微生物感染,细菌耐药性的防治策略,合理使用抗微生物药物，建立细菌耐药性监测网,医院中严格执行消毒隔离制度，防止耐药菌的交叉感染,根据细菌耐药性的变迁情况，有计划地将抗微生物药物分期、分批地交替使用,寻找和研制新的抗微生物药物,Thanks!,