合理使用抗菌药物减少细菌耐药PPT课件

抓 好 抗 菌 药 物 临 床 应 用 专 项 整 治 活 动 合 理 使 用 抗 菌 药 物 、 减 少 细 菌 耐 药北 京 大 学 人 民 医 院 呼 吸 内 科 /感 染 管 理 办 公 室 附 加 损 害 导 致 的 耐 药 菌 株p耐 甲 氧 西 林 金 黄 色 葡 萄 球 菌 (MRSA) p耐 万 古 霉 素 肠 球 菌 (VRE) p产 超 广 谱 -内 酰 胺 酶 (ESBLs) 菌 株p产 AmpC酶 菌 株p多 重 耐 药 (MDR)铜 绿 假 单 胞 菌p多 重 耐 药 (MDR)不 动 杆 菌p高 致 病 性 难 辨 梭 状 芽 孢 杆 菌p真 菌 感 染 后 果 自 担 公 司 炒 作 ？警 示 作 用 ！我 牛 ！ 世 界 卫 生 组 织 （ WHO） 将 抗 击 超 级 耐 药 细 菌 作 为2011年 世 界 卫 生 日 主 题超 级 细 菌 ： 含 NDM-1的 肠 杆 菌 科 细 菌 耐 甲 氧 西 林 金 黄 色 葡 萄 球 菌 泛 耐 药 铜 绿 假 单 胞 菌 泛 耐 药 鲍 曼 不 动 杆 菌 制定整体方案，并组织实施，组织对全国专项整治活动开展情况进行督导检查落实各项工作措施，实现各项指标。医疗机构负责人是抗菌药物临床合理应用的第一责任人制定本辖区工作方案，负责本辖区专项活动的组织实施，督促本辖区医疗机构实现各项指标卫 生 部省 级 卫 生 行 政 部 门医 疗 机 构卫 生 部 计 划 多 措 并 举 组 织 管 理 医 院 感 染 G-杆 菌 耐 药 现 状 Increasing trends of ESBL producing rates of E. coli and K.pneumoniae in shanghai, chinaZhu D. chin J infect chemother 2007,7:393; 2008,8:401;2010,10:403 中 国 ： ESBL发 生 率 Wang H, Chen M. Diagnos Microbiol Infect Dis, 2005, 51, 201-208 CMSS/SEANIR/CARES. year CMSS： 大 肠 杆 菌 敏 感 率 2008 CMSS Data on fil e CMSS： 克 雷 伯 菌 属 敏 感 率 2008 CMSS Data on fil e 2008 CMSS Dat a on f ile 2008 CMSS Dat a on f ile 20 新 药 物新 药研 发 政府重视与支持专业人员技术提升科学技术研究耐药监测 ,用药监测培训指南与教育普通人群教育 合 理用 药 感 染 严 重 程 度 评 估 p重 症 感 染 severe infectionp危 重 症 患 者 感 染 infection in critical ill patients判 定 标 准 ： CPIS、 重 症 肺 炎 标 准 Mortality of disease state 指 任 何 致 病 因 素 作 用 于 机 体 所 引 起 的 全 身 炎 症 反 应 , 并 且 具 备 以 下 2 项 或 2 项以 上 体 征 ：p体 温 38 或 90次 /minp呼 吸 频 率 20次 /min或 动 脉 血 二 氧 化 碳 分 压 (PaCO2 ) 12 109 /L或 0.10全 身 炎 症 反 应 综 合 征 （ SIRS） 脓 毒 症 （ sepsis）避 免 与 菌 血 症 、 毒 血 症 混 淆新 定 义 ： 由 感 染 引 起 的 全 身 炎 症 反 应 ， 与 全 身 性 感 染 （ systemic infection） 同 义诊 断 标 准 ： 必 须 证 实 有 细 菌 存 在 或 有 高 度 可 疑 感 染 灶 ； 其 余 指标 同 SIRS 指 标 肺 炎 严 重 程 度PSI 分 级 Class I Class II Class Class Class 死 亡 率 0.1 0.4 0.6 0.7 0.9 2.8 8.2 9.3 27.0 31.1ATS 分 级 Group I Group II Group Group 死 亡 率 1 3 11.8 29.1CURB 分 级 0 1 2 3死 亡 率 1.0 1.5 9.2 22IDSA 分 级 低 危 中 危 高 危死 亡 率 10.3 38.1 51.5 Defining severityCURB scoreScroe one point for presence of each clinical feature(0-5)1, confusion2, Urea 7mmol/L3, Respiratory rate 30/min4, Blood pressure(SBP 90 or DBP60mmHg)5, Age65yrs(Albumin 30g/dl had an OR 4.7. P 0.001) Lim et al thorax 2003; 58:377-382 CURB 65 SCORE0 or 1 2 3 or moreHome unless social/other problem Usuallyadmit Admit consider ICU assessmentMortality 22%9.5%2.2% Clinical pulmonary infection score CPIS体 温36.5-38.4 038.5-38.9 139 or 36 2白 细 胞 计 数4.0-11.0 x10 9/L 0 4.0 or 11.0 x109/L 1杆 状 核 大 于 50% +1气 管 内 分 泌 物气 管 内 无 分 泌 物 0气 管 内 有 非 脓 性 分 泌 物 1气 管 内 有 脓 分 泌 物 2 氧 合 情 况 （ PaO2/FiO2）240 or no ARDS 0240 or ARDS 2胸 部 X线无 浸 润 0弥 漫 性 （ 斑 片 状 ） 浸 润 1局 限 性 浸 润 2胸 部 浸 润 影 的 进 展无 X线 胸 片 进 展 0X线 胸 片 进 展 2后 续 气 管 内 分 泌 物 的 培 养细 菌 培 养 无 或 少 量 病 原 菌 生 长 0细 菌 培 养 有 中 到 大 量 病 原 菌 生 长 1在 革 兰 氏 染 色 中 可 见 病 原 菌 +1Clinical pulmonary infection score CPIS计 分 大 于 6分 ， 可 考 虑 有 肺 部 炎 症 ； 若 为 院 内 感 染 ， 则 预 后 不 良 。 临 床 肺 部 感 染 评 分 （ CPIS） 的 连 续 变 化 随 机 分 组 后 的 天 数CPIS 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14234 5 临 床 成 功临 床 失 败死 亡 从 第 1天 到 第 14天 的 CPIS 用 降 钙 素 原 (PCT)水 平 指 导 抗 感 染 治 疗C-反 应 蛋 白 （ CRP） ？超 敏 C-反 应 蛋 白 ？血 沉 ？ Phillip Schuetz et al.JAMA,2009;302(10):1059-1066 研 究 简 介 目 的 ： 监 测 血 清 降 钙 素 原 水 平 是 否 能 在 不 增 加 严 重 并 发 症 风 险 的 情 况 下 最 大 程 度 地 减 少滥 用 抗 生 素 对 象 ： 2006年 10月 -2008年 3月 瑞 士 6家 医 院 的 1359例 严 重 LRTI患 者 设 计 ： 该 研 究 是 一 项 多 中 心 、 非 劣 性 、 随 机 控 制 研 究 将 入 选 患 者 随 机 分 为 对 照 组 和 PCT指 导 治 疗 组 (PCT组 ) 对 照 组 根 据 标 准 指 南 确 定 的 抗 生 素 治 疗 方 案 ， PCT组 则 同 时 参 考 血 清 PCT水 平 PCT0.25g/L， 反 对 开 始 或 继 续 应 用 抗 生 素 PCT0.1g/L， 强 烈 反 对 开 始 或 继 续 应 用 抗 生 素 PCT 0.25g/L， 建 议 使 用 抗 生 素 PCT 0.5g/L， 强 烈 建 议 使 用 抗 生 素 终 点 ： 死 亡 、 入 ICU、 发 生 并 发 症 以 及 30天 内 复 发 感 染 需 要 抗 生 素 治 疗Phillip Schuetz, et al. JAMA, 2009(302)10:1059-1066 PCT组 抗 生 素 处 方 率 低 于 对 照 组 Phillip Schuetz, et al. JAMA, 2009(302)10:1059-1066 PCT组 抗 生 素 暴 露 时 间 低 于 对 照 组患 者 总 数 (n=1359) Phillip Schuetz, et al. JAMA, 2009(302)10:1059-1066 研 究 后 列 入 时 间 (天 ) 病 原 学 检 测 的 重 要 性p 避 免 盲 人 摸 象p 力 求 目 标 治 疗p 达 到 最 佳 疗 效 医 院 获 得 性 肺 炎 病 原 学 采 样 方 法 及 评 价标 准 （ CFU/ml） 敏 感 性 （ %） 特 异 性 （ %） 准 确 率 （ %）气 管 内 分 泌 物 定 性 57-58 14-33 定 量 105106 60-100 59-92 72-83非 支 气 管 镜气 管 远 端 标 本（ mBAL/PSB）PSB 10 3 64-100 60-95 69-90BAL 10 4 72-100 69-100 72-93PBAL 104 82-92 83-97 84-96 10310 4 61-100 66-100 70-100 、 繁 殖 期 杀 菌 剂 （ -内 酰 胺 类 ） 、 静 止 期 杀 菌 剂 （ 氨 基 糖 苷 类 ） 、 快 速 抑 菌 剂 （ 大 环 内 酯 类 、 四 环 素 类 ） 、 慢 效 杀 菌 剂 （ 磺 胺 类 ）按 抗 菌 作 用 特 点 分 类 -内 酰 胺 类 抗 生 素 （ -Lactams） 时 间 依 赖 型 抗 生 素 ： PK/PD-内 酰 胺 类 抗 生 素决 定 抗 生 素 疗 效 的 主 要 参 数 血 药 浓 度 高 于 MIC的 时 间即 TMIC， 要 求 达 到 2次 给 药 间 隙 时 间 的 40-60%， 严 格 按 照每 日 给 药 次 数 给 药 ， 不 应 随 意 减 少 给 药 次 数 和 延 长 给 药 间 隔TMIC达 到 40%-50%时 ， 细 菌 清 除 率 可 达 85%以 上 时 间 依 赖 型 抗 生 素q-内 酰 胺 类q大 环 内 酯 类q克 林 霉 素q万 古 霉 素 44 抗 生 素 疗 效 的 PK/PD参 数时 间 依 赖 性 血 药 浓 度 高 于 MIC的 时 间浓 度 依 赖 性峰 值 浓 度 (Cmax)/MICAUC/MIC (AUIC) iv 30min Jpn.J.Antibiotics 58:159-167,2005 %T MIC的 最 大 化 增 加 每 次 给 药 量 增 加 每 日 给 药 次 数 延 长 点 滴 时 间 或 持 续 给 药u 选 择 充 足 的 用 量 ： 安 全 性 高 的 药 物u 选 择 抗 菌 活 性 更 为 优 异 的 抗 菌 药 ： MIC值 低 的 药 物 大 环 内 酯 类 抗 生 素(Macrolides) 14、 15、 16元 环 大 环 内 酯 类 抗 生 素天 然 品 种 半 合 成 品 种14元 环 红 霉 素 （ erythromycin） 克 拉 霉 素 （ clarithromycin）罗 红 霉 素 （ roxithromycin）氟 红 霉 素 （ flurithromycin）地 红 霉 素 （ dirithromycin）15元 环 阿 齐 霉 素 （ azithromycin）16元 环 柱 晶 白 霉 素 （ kitasamycin） 罗 他 霉 素 （ rokitamycin） 麦 迪 霉 素 （ midecamycin） 乙 酰 麦 迪 霉 素（ acetylmidecamycin）交 沙 霉 素 （ josamycin）螺 旋 霉 素 （ spiramycin） 乙 酰 螺 旋 霉 素（ acetylspiramycin） p呼 吸 系 统 感 染 ： 1.溶 血 性 链 球 菌 、 肺 炎 链 球 菌 引 起 的 鼻 窦 炎 、 肺 炎 ；2.肺 炎 支 原 体 、 衣 原 体 、 军 团 菌 引 起 的 肺 炎 ； 3.百 日 咳 和 白 喉 的 预 防及 治 疗p皮 肤 及 软 组 织 感 染 ： 蜂 窝 织 炎 、 气 性 坏 疽 、 炭 疽 、 破 伤 风 、 红 癣病p泌 尿 生 殖 系 统 感 染 ： 淋 球 菌 感 染 、 初 期 梅 毒p其 他 ： 沙 眼 衣 原 体 结 膜 炎 、 空 肠 弯 曲 菌 肠 炎 、 厌 氧 菌 所 致 口 腔 感染 、 放 线 菌 病 、 肠 阿 米 巴 病 、 预 防 细 菌 性 心 内 膜 炎经 典 抗 菌 作 用 适 应 症 非 经 典 适 应 症p少 见 感 染 ： 非 典 型 分 支 杆 菌 、 弓 形 体 感 染p生 物 被 膜 病 （ biofilms）p弥 漫 性 泛 细 支 气 管 炎 （ DPB）p支 气 管 扩 张 、 囊 性 肺 纤 维 化p支 气 管 哮 喘p促 胃 动 力 药p抗 冠 状 动 脉 粥 样 硬 化 、p抗 关 节 炎 、 抗 癌 51血清和白细胞中药 物浓度 (g/mL) 给 药 后 时 间 (h)0.0010.010.1110100100010000 0 50 100 150 200 250 300血 清 多 型 核 中 性 粒 细 胞 单 核 细 胞12例 健 康 成 年 志 愿 者 给 药 后Amsden GW. et al. Antimicrob Agents Chemother. 1999;43:163-165.与 血 清 相 比 ， 白 细 胞 中 阿 奇 霉 素 浓 度 更 高 52浓度 ( g/mL) 化 脓 性 链 球 菌(皮 下 ) 肺 炎 链 球 菌(肺 )感 染 病 原 体 (感 染 部 位 )32.024.016.08.02.01.00.0 非 感 染感 染 Retsema JA, et al. JAC. 1993;31(suppl E):5-16.金 葡 菌(下 肢 )中 性 粒 细 胞 将 阿 奇 霉 素 转 运 至 感 染 部 位 浓 度 依 赖 型 抗 生 素 ： PK/PD-氨 基 糖 苷 类 、 喹 诺 酮 类决 定 疗 效 的 主 要 参 数 为 峰 值 浓 度 (Cmax/MIC)和 药 时 曲 线 下面 积 (AUC24/MIC)目 前 主 张 每 日 一 次 给 药 ， 这 样 可 以 提 高 血 药 峰 值 浓 度 ， 提高 疗 效 ， 且 不 增 加 毒 性实 验 和 临 床 资 料 显 示 ： Cmax/MIC810， AUC24/MIC100-125可 获 得 良 好 疗 效 ， 并 可 防 止 在 疗 程 中 产 生 耐 药 突 变 株 浓 度 依 赖 型 抗 生 素 /抗 菌 药q氨 基 糖 苷 类q喹 诺 酮 类q甲 硝 唑 氨 基 糖 苷 类 抗 生 素(Aminoglycosides) 临 床 上 常 见 的 氨 基 糖 苷 类 抗 生 素p链 霉 素p卡 那 霉 素p阿 米 卡 星 （ 丁 胺 卡 那 ）p庆 大 霉 素p妥 布 霉 素p奈 替 米 星 （ 立 克 菌 星 ）p乙 替 米 星 药 物 特 点p口 服 不 吸 收p蛋 白 结 合 率 低 、 水 溶 性 好p抗 生 素 后 效 应 （ PAE）p肾 毒 性 和 耳 毒 性 、 新 品 较 少p院 内 感 染 联 合 治 疗 的 常 用 药 物 主 动 转 运 氨基糖苷类药物 ATP依 赖 EDPEDP胞 内 浓 度 比 胞 外 高 100倍 体 外 和 临 床 试 验 均 显 示 ： 给 药 后 两 小 时 发 生 显 著 的 适 应 性 耐药 ， 6-16小 时 耐 药 最 显 著 ， 24小 时 细 菌 的 敏 感 性 部 分 恢 复 ， 40小 时 左 右 完 全 恢 复耐 药 性 的 持 续 时 间 与 药 物 的 清 除 半 衰 期 有 直 接 的 关 系 ， 一 般为 14-18个 半 衰 期氨 基 糖 苷 类 抗 生 素 若 按 传 统 的 给 药 方 案 ， 以 8-12小 时 的 间 隙给 药 ， 正 好 处 在 药 物 的 耐 受 期 喹 诺 酮 类 抗 菌 药（ Quinolones） Antibiotic therapyS. PneumoniaeH.influenzaeMycoplasmaChlamydiaLegionellaGram-Negativebacteria -Lactamscephalosporins macrolide Fluoro-quinoloneAnaerobe metronidazole, clindamycin 左 氧 氟 沙 星 在 氟 喹 喏 酮 类 药 物 中 使 用 量 最 大 MUTANT PREVENTION CONCENTRATION （ MPC） Dong et al. Antimicrob Agents and Chemother 1999;43:1-3Zhao 185:561-565Serum or tissue drug concent ration Maximal Safe Concentration (MSC)MPC MICCmaxtoxicNo mutantMSW Time post-administration 氟 喹 诺 酮 类 MPC与 MSW MPCMICABC AB CTime Con. Time CFU图 ： 不 同 药 代 动 力 学 情 况 下 细 菌 生 长 曲 线 与 MPC关 系药 代 动 力 学 药 时 曲 线 细 菌 生 长 曲 线药物浓度 细菌菌落数 各 国 批 准 畜 牧 业 使 用 的 喹 诺 酮 类 药 物国 家 喹 诺 酮 种 类中 国 恩 诺 沙 星 、 氧 氟 沙 星 、 环 丙 沙 星 、 诺 氟 沙 星 、 培 氟 沙 星 、 罗 米 沙 星日 本 恩 氟 沙 星 、 氧 氟 沙 星 、 达 诺 沙 星 、 二 氟 沙 星欧 共 体 恩 诺 沙 星 、 达 诺 沙 星 、 二 氟 沙 星 、 沙 拉 沙 星美 国 二 氟 沙 星 、 沙 拉 沙 星 第 三 代 头 孢 菌 素 ： 头 孢 他 啶 、 头 孢 哌 酮 /舒 巴 坦第 四 代 头 孢 菌 素 ： 头 孢 吡 肟含 -内 酰 胺 酶 抑 制 剂 青 霉 素 类 ： 哌 拉 西 林 /他 唑 巴 坦 、 替 卡 西 林 /棒 酸氨 基 糖 苷 类 ： 阿 米 卡 星 、 奈 替 米 星 、 依 替 米 星氟 喹 诺 酮 类 药 物 ： 环 丙 沙 星 ， 左 氧 氟 沙 星替 加 环 素 （ 老 虎 素 ） 、 多 粘 菌 素碳 青 霉 烯 类 药 物 ： 亚 胺 培 南 、 美 罗 培 南目 前 常 用 的 抗 革 兰 氏 阴 性 杆 菌 的 药 物 重 症 CAP患 者 的 联 合 治 疗 n重 症 社 区 获 得 性 肺 炎n老 年 性 社 区 获 得 性 肺 炎n非 典 型 致 病 菌 感 染p二 代 头 孢 大 环 内 酯 类p三 代 头 孢 大 环 内 酯 类p二 代 头 孢 呼 吸 喹 诺 酮 （ 莫 西 沙 星 ） 2006年 6月 6日 2006年 6月 9日 2006年 6月 14日 医 院 获 得 性 肺 炎 （ HAP） 单 药 or联 合 治 疗 ? 广 谱 双 重 革 兰 氏 阴 性 菌 覆 盖 =问 题 严 重 感 染 患 者 抗 生 素 的 选 用抗 生 素 剂 量要 足 够 !伊 米 培 南 1g q8h, 0.5g q6h IV美 洛 培 南 1g q6-8h IV环 丙 沙 星 400mg q8h左 氧 氟 沙 星 750mg qd头 孢 他 啶 2g q8h头 孢 吡 肟 2g q8-12h阿 米 卡 星 20mg/kg.d万 古 霉 素 15mg/kg q12h哌 拉 西 林 /他 唑 巴 坦 4.5g q8hq6h 每 日 用 量 在 推 荐 剂量 的 高 限 前 瞻 性 随 机 多 中 心 试 验 比 较 短 期 (8天 )和 长 期 (15天 )抗 生 素 治 疗 疗 程 的 结 果 入 选 患 者 在 微 生 物 学 水 平 上 被 证 实 为 VAP （ 支 气 管 镜 检 查 、 支 气 管 肺 泡 灌 洗 、 防 污 染 样 本 毛 刷 或 联 合 气 管 插 管 ） 接 受 适 当 的 初 始 经 验 性 治 疗 双 盲 直 至 第 8天 大 部 分 终 点 (第 28天 )： 病 死 率 肺 部 感 染 的 复 发 抗 生 素 的 使 用抗 生 素 治 疗 的 持 续 时 间 Chastre et al . JAMA 2003;290:25882598 存活概率 0 10 20 30 40 50 60支 气 管 镜 检 查 后 的 天 数00.20.40.60.81.0 15-day8-dayChastre et al . JAMA 2003;290:25882598抗 生 素 治 疗 的 持 续 时 间 产 ESBLs细 菌 感 染 可 选 抗 菌 药 物p碳 青 霉 烯 类 抗 生 素 ？ 头 孢 他 啶 头 孢 吡 肟p含 酶 抑 制 剂 的 复 方 制 剂 ： 哌 拉 西 林 /他 唑 巴 坦 、 头 孢 哌 酮 /舒 巴 坦 ， 阿 莫 西 林 /棒 酸 、 替 卡 西 林 /棒 酸 已 有 大 于30%的 耐 药 率 。p对 头 霉 菌 素 部 分 敏 感 ： 头 孢 西 丁 已 有 很 高 的 耐 药 率 。 头 孢 替 坦 、 先 锋 美 他 醇 部 分 敏 感 。p敏 感 的 氨 基 糖 苷 类 和 喹 诺 酮 类 ， 特 别 是 新 的 喹 诺 酮 类 药 物 。 联 合 用 药 治 疗 铜 绿 假 单 胞 菌 感 染p联 合 用 药 在 理 论 上 的 益 处 延 缓 继 发 耐 药 的 出 现 具 有 协 同 抗 菌 作 用p常 用 的 联 合 治 疗 方 案 -内 酰 胺 类 +氨 基 糖 苷 类 哌 拉 西 林 /他 唑 巴 坦 +氨 基 糖 苷 类 头 孢 他 啶 +氨 基 糖 苷 类 -内 酰 胺 类 +喹 诺 酮 类 哌 拉 西 林 /他 唑 巴 坦 +CIP或 LVF 头 孢 他 啶 + CIP或 LVF 非 发 酵 革 兰 阴 性 杆 菌 ， 院 内 广 泛 存 在 ， 定 植 是 HAP和 VAP的 重 要 病 原 菌 抵 抗 力 强 ， 耐 药 性 强 容 易 引 起 院 内 传 播 ： 消 毒 隔 离 、 洗 手 感 染 危 险 因 素 ：p 长 期 住 院 ， 入 住 ICUp 高 龄 ， 伴 基 础 疾 病p 移 植 、 免 疫 抑 制p 插 管 、 人 工 通 气p 事 先 用 过 抗 生 素 不 动 杆 菌 感 染 的 治 疗p传 统 的 单 药 治 疗p Carbapenemsp Cefperazone/sulbactamp Ampicillin/sulbactamp联 合 用 药 治 疗p Cefperazone/sulbactam+Aminoglycosidesp Ampicillin/ sulbactam +Aminoglycosidesp备 用 药 物p Colistin/polymixin Ep Tigecycline 治 疗 感 染 ？ 治 疗 细 菌 ？ 治 疗 阴 影 ?p“定 植 菌 ” 与 “ 感 染 菌 ” 的 鉴 别 。p是 否 一 直 在 治 疗 “ 定 植 菌 ” 。p要 注 意 患 者 的 “ 感 染 的 证 据 ” （ 体 温 、 临 床 症 状 与 体 征 、 血WBC等 ） 。p注 意 分 析 患 者 的 “ 细 菌 学 证 据 ” （ 痰 、 气 道 分 泌 物 、 BAL或 PSB标 本 的 培 养 ） 。p抗 感 染 要 严 格 按 疗 程 进 行 ， 不 必 等 肺 内 阴 影 完 全 吸 收 ！ 国 产 抗 菌 药 物 和 原 研 抗 菌 药 物 的 等 效 性 问 题p新 药 研 究 规 定 ： 试 验 药 物 只 要 效 价 达 到 对 照 药 物 的 80 ， 即 可 通 过p目 前 国 内 新 药 开 发 时 ， 对 照 药 的 选 择 有 太 大 随 意 性pSFDA拟 筛 出 用 作 对 照 药 的 品 种 ， 因 SFDA动 荡 和 制 药 企 业 的 抵 制 而搁 浅p重 症 感 染 时 用 国 产 抗 菌 药 物 疗 效 不 佳 时 ， 换 用 同 类 原 研 品 种 有 效 只 在 必 要 时 使 用尽 快 开 始 治 疗 （ 一 旦 决 定 ）开 始 选 择 广 谱 抗 生 素 覆 盖 所 有 可 能 微 生 物 ， 送 标 本培 养 以 及 降 阶 梯很 少 需 要 长 于 1周 的 治 疗 疗 程无 副 反 应 的 最 大 剂 量 （ 利 用 PK/PD原 理 ）抗 生 素 的 合 理 使 用 自 二 十 世 纪 八 十 年 代 以 来 新 抗 菌 药 上 市 速 度 明 显 下 降 美 国批 准 上 市 的 新 抗 菌 药 物 1983-2009 Modified from Spellberg B. CID 2004; 38: 1279 03 吉 米 沙 星 Gemifloxacin03 达 托 霉 素 Daptomycin04 替 利 霉 素 Telithromycin05 替 加 环 素 Tigecycline07 多 立 培 南 Doripenem07 Retapamulin 08 头 孢 比 普 Ceftobiprole 85 新 药 物新 药研 发 政府重视与支持专业人员技术提升科学技术研究耐药监测 ,用药监测培训指南与教育普通人群教育 合 理用 药 碳 青 霉 烯 类青 霉 烯 类 -内 酰 胺 类 抗 生 素 -青 霉 素 类 -头 孢 菌 素 类 -头 霉 素 类 -氧 头 孢 烯 类 -非 典 型 -内 酰 胺 类-青 霉 烯 类-碳 青 霉 烯 类 (carbapenems)-单 酰 胺 环 类 （ monobactams） 亚 胺 培 南 美 罗 培 南 帕 尼 培 南 法 罗 培 南 厄 他 培 南 多 尼 培 南 比 阿 培 南 唯 一 的 青 霉 烯 类 药 物 借鉴碳青霉烯类抗生素的构效关系，确立了青霉烯类抗生素内酰胺环良好反应性及稳定性的基础。1976年，发现链霉菌产生的1位硫变为碳的碳青霉烯类抗生素硫霉素，继而开发出抗菌作用优异的亚胺培南。1975年，哈佛大学著名化学家Woodward基于青霉素与头孢菌素融合，向青霉素骨架中引入双键，以增大内酰胺环的反应性，从而提高抗菌活性的设想，设计了青霉烯。 p法 罗 培 南 是 日 本 suntory公 司 开 发 的 青 霉 烯 类 抗 生 素 ， 于 1986年 在 日 本 获得 专 利p1990年 和 1992年 日 本 山 之 内 公 司 和 美 国 Wyeth-Ayerst公 司 分 别 获 得 临 床许 可 证 ， 共 同 进 行 临 床 研 究p1997年 获 准 在 日 本 上 市 ， 商 品 名 Farom， 是 目 前 研 究 最 充 分 的 青 霉 烯 类 药物p其 特 点 是 青 霉 烯 环 上 的 2位 被 四 氢 呋 喃 基 取 代 ， 为 非 酯 型 口 服 吸 收 药 物国 外 医 药 抗 生 素 分 册 2005,26:111-115 青 霉 素 母 核青 霉 烯 母 核 头 孢 菌 素 母 核青 霉 烯 类 药 物 母 核 开 发 中 青 霉 烯 类 抗 菌 药 物 孙 小 平 ,黄 文 祥 .国 外 医 药 抗 生 素 分 册 2005;26(3):111-114 法 罗 培 南 钠 全 新 结 构 NaOOHH3C OS S取 代 C降 低 与 其 他 -内 酰 胺 类 抗 菌 药 的免 疫 原 性 和 免 疫 交 叉 反 应 性 增 强 稳 定 性 二 位 四 氢 呋 喃p增 强 抗 菌 活 性p对 肾 DHP-1酶 稳 定p增 强 物 理 稳 定 性 p减 少 副 作 用青 霉 烯 母 核6位 反 式 羟 乙 基u增 强 对 多 种 -内 酰 胺 酶 稳 定 法 罗 培 南 ： 良 好 的 药 代 动 力 学 吸 收 Tmax为 1h， 时 间 依 赖 性 ， 血 药 浓 度 与 给 药 剂 量 呈 相 关 性 分 布 痰 、 拔 牙 创 伤 浸 出 液 、 皮 肤 +=0.030.06mg/L;+=0.120.25mg/L;+=0.51.0mg/L;+/-=28mg/L;-=1664mg/LRef:Dana Milatovic. J. Antimicrob. Chemother.2002;50:293307 与 常 用 口 服 -内 酰 胺 类 抗 菌 药 相 比 ， 法 罗 培 南 钠 整 体 抗 菌 更 强 ， 敏 感 性 更 高 口 服 依 旧 保 持 强 大 抗 菌 活 性 （ 二 ）抗 菌 药 拟 杆 菌 属 艰 难 梭 菌 产 气 荚 膜 梭 菌 卟 啉 单 胞 菌 属 梭 杆 菌 属 普 雷 沃 氏 菌 属 消 化 链 球 菌 属法 罗 培 南 + +/- + + + +/- +头 孢 呋 辛 +/- - +/- +/- - - +/-头 孢 克 洛 - - - +/- - - -头 孢 泊 肟 +/- - +/- + - - - 阿 莫 /克 拉 + - +/- + +/- +/- +/-亚 胺 培 南 * + +/- + + + + +美 罗 培 南 * + + + + + + +厄 他 培 南 * + +/- + + + + +甲 硝 唑 + +/- +/- +/- +/- +/- +/-括 号 内 为 相 应 耐 药 菌 株 或 产 酶 菌 株 ； MSSA： 甲 氧 西 林 敏 感 金 黄 色 葡 萄 球 菌 ； MRSA： 甲 氧 西 林 耐 药 金 黄 色 葡 萄 球 菌 ； CNS： 凝 固 酶 阴 性 葡 萄 球 菌 ； PSSP： 青 霉 素 敏 感肺 炎 链 球 菌 ； PRSP： 青 霉 素 耐 药 肺 炎 链 球 菌 。*为 静 脉 给 药 MIC90： +=0.0080.015mg/L;+=0.030.06mg/L;+=0.120.25mg/L;+=0.51.0mg/L;+/-=28mg/L;-=1664mg/LRef:Dana Milatovic. J. Antimicrob. Chemother.2002;50:293307 法 罗 培 南 钠 针 对 厌 氧 菌 ， 同 样 具 有 强 效 活 性 Journalof AntimicrobialChemotherapy 2007,59:1025-1030 重 庆 医 科 大 学 学 报 2006,31:107-109法 罗 培 南 的 体 外 抗 菌 活 性 与 头 孢 哌 酮 /舒 巴 坦 相 当 黄 文 祥 等 ， 中 国 新 药 与 临 床 杂 志 2006,25:835-840 法 罗 培 南 临 床 试 验 对 照 药 ： 头 孢 呋 辛 、 阿 莫 西 林 /棒 酸 、 阿 齐 霉 素 、 克 拉 霉 素 、 头 孢 克 罗 法 罗 培 南 对 14种 -内 酰 胺 酶 的 抑 制 作 用 强 于 亚 胺 培 南和 美 罗 培 南 陈 勇 川 ， 朱 卫 民 、 钱 元 恕 。 “ 法 罗 培 南 对 质 粒 介 导 各 内 酞 胺 酶 的 稳 定 性 及 抑 酶 作 用 研 究 中 国 抗 生 素 杂 志 2006年 12月第 31卷 第 12 临 床 适 应 证l呼 吸 道 感 染 ： 咽 喉 炎 、 扁 桃 体 炎 、 急 慢 性 支 气 管 炎 、 肺 炎 、 肺 脓 肿 （ 肺 脓 疡病 ）l泌 尿 系 统 感 染 ： 肾 盂 肾 炎 、 膀 胱 炎 、 前 列 腺 炎 、 睾 丸 炎l妇 科 感 染 ： 子 宫 附 件 炎 、 子 宫 内 感 染 、 前 庭 大 腺 炎 ；l皮 肤 或 软 组 织 感 染 ： 浅 表 性 皮 肤 感 染 症 、 深 层 皮 肤 感 染 症 、 痤 疮 (伴 有 化 脓 性炎 症 ) 临 床 适 应 证 (cont)l外 科 继 发 性 感 染 ： 淋 巴 管 炎 、 淋 巴 结 炎 、 乳 腺 炎 、 肛 周 脓 肿 、 外 伤 、 烫 伤 和手 术 烫 伤 等 继 发 性 感 染 ；l眼 科 感 染 ： 泪 囊 炎 、 麦 粒 肿 、 睑 板 腺 炎 、 角 膜 炎 （ 含 角 膜 溃 疡 ）l耳 鼻 喉 感 染 ： 外 耳 炎 、 中 耳 炎 、 鼻 窦 炎 ；l口 腔 感 染 ： 牙 周 组 织 炎 、 牙 周 炎 、 颚 炎 。 法 罗 培 南 对 妇 科 感 染 的 临 床 效 果97.9% 92% 93.8% 88.9% 94% 100% 对 -内 酰 胺 酶 更 稳 定 Richmond-Sykes分 类与- 内酰胺酶作用后剩余% Ref： A. Dalhoff . beta-lactamase stability of faropenem. Chemotherapy. 1994;42（ S1） :427 436. 法 罗 培 南 诱 导 细 菌 耐 药 性 产 生 倾 向 性 小u法 罗 培 南 长 时 间 使 用 后 诱 导 细 菌 耐 药 性 产 生 的 倾 向 性 很小 ：不会诱导细菌产生内酰胺酶 对内酰胺酶结构十分稳定，不会被降解不会降低对突变后能够产酶细菌的杀伤力长时间使用后不会选择出对青霉烯耐药细菌 Dalhoff A, et al. Redefining penems. Biochemical Pharmacology,.2006,71:1085-1095急性细菌性鼻窦炎；慢性支气管炎的急性发作；社区获得性肺炎；非复杂性皮肤和皮肤软组织感染 关 于 对 抗 支 原 体 、 衣 原 体 的 问 题 没 有 检 索 到 关 于 法 罗 培 南 治 疗 支 原 体 和 衣 原 体 的 相 关 报 道 从 理 论 上 来 说 ， 法 罗 培 南 钠 属 于 碳 青 霉 烯 类 抗 生 素 ， 其 作 用 方 式 都 是 抑 制胞 壁 粘 肽 合 成 酶 ， 即 青 霉 素 结 合 蛋 白 （ penicillin binding proteins，PBPs） ， 从 而 阻 碍 细 胞 壁 粘 肽 合 成 ， 使 细 菌 胞 壁 缺 损 ， 菌 体 膨 胀 致 使 细 菌胞 浆 渗 透 压 改 变 和 细 胞 溶 解 而 杀 灭 细 菌 。 而 支 原 体 没 有 细 胞 壁 ， 所 以 法 罗培 南 无 杀 灭 支 原 体 的 作 用 衣 原 体 有 细 胞 壁 ， 而 且 与 革 兰 阴 性 菌 相 似 ， 因 此 ， 法 罗 培 南 应 该 有 对 抗 衣原 体 的 作 用 ， 但 不 作 为 首 选 药 总 结全 球 第 一 个 青 霉 烯 类 抗 生 素抗 菌 谱 、 抗 菌 活 性 均 优 于 青 霉 素 类 和 头 孢 类耐 药 菌 株 少 ， 临 床 可 用 于 敏 感 菌 引 起 的 各 种 感 染安 全 性 高 、 不 良 反 应 少对 静 止 状 态 的 细 菌 也 有 杀 灭 作 用对 内 酰 胺 酶 高 度 的 稳 定 性 ， 并 有 抑 制 作 用诱 导 细 菌 产 生 耐 药 性 的 倾 向 性 很 小已 进 入 2009年 最 新 国 家 医 保 目 录 起 始 适 当 治 疗 降 阶 梯 策 略 是sepsis优 化 抗 菌 治 疗 的 主 旋 律斗 争 还 没 有 结 束 ！ Thank you for your attention！ 脓 毒 症 （ sepsis）避 免 与 菌 血 症 、 毒 血 症 混 淆新 定 义 ： 由 感 染 引 起 的 全 身 炎 症 反 应 ， 与 全 身 性 感 染 （ systemic infection） 同 义诊 断 标 准 ： 必 须 证 实 有 细 菌 存 在 或 有 高 度 可 疑 感 染 灶 ； 其 余 指标 同 SIRS 、 繁 殖 期 杀 菌 剂 （ -内 酰 胺 类 ） 、 静 止 期 杀 菌 剂 （ 氨 基 糖 苷 类 ） 、 快 速 抑 菌 剂 （ 大 环 内 酯 类 、 四 环 素 类 ） 、 慢 效 杀 菌 剂 （ 磺 胺 类 ）按 抗 菌 作 用 特 点 分 类 117 抗 生 素 疗 效 的 PK/PD参 数时 间 依 赖 性 血 药 浓 度 高 于 MIC的 时 间浓 度 依 赖 性峰 值 浓 度 (Cmax)/MICAUC/MIC (AUIC) 118浓度 ( g/mL) 化 脓 性 链 球 菌(皮 下 ) 肺 炎 链 球 菌(肺 )感 染 病 原 体 (感 染 部 位 )32.024.016.08.02.01.00.0 非 感 染感 染 Retsema JA, et al. JAC. 1993;31(suppl E):5-16.金 葡 菌(下 肢 )中 性 粒 细 胞 将 阿 奇 霉 素 转 运 至 感 染 部 位 喹 诺 酮 类 抗 菌 药（ Quinolones） 左 氧 氟 沙 星 在 氟 喹 喏 酮 类 药 物 中 使 用 量 最 大 -内 酰 胺 类 抗 生 素 -青 霉 素 类 -头 孢 菌 素 类 -头 霉 素 类 -氧 头 孢 烯 类 -非 典 型 -内 酰 胺 类-青 霉 烯 类-碳 青 霉 烯 类 (carbapenems)-单 酰 胺 环 类 （ monobactams） Journalof AntimicrobialChemotherapy 2007,59:1025-1030