药物性肝损伤诊治指南解读课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,背景,药物性肝损伤,（,D,rug-,I,nduced,L,iver,I,njury,，,DILI,）,是指处方或非处方化学药、生物制剂、传统中药,（,TCM,）、,天然药,（,NM,）、,保健品,（,HP,）、,膳食补充剂,（,DS,）,及其代谢产物乃至辅料所诱发肝损伤。,DILI,的定义：,背景 药物性肝损伤（Drug-Induced Liv,全球首个关于,DILI,的临床指南颁布,2014.6,美国胃肠病学会（,ACG,）,涉及,DILI,的风险因素、诊断,/,鉴别诊断、再激发、治疗等各方面,膳食补充剂（,HDS,）引起的,DILI,慢性肝病（,CLD,）中的,DILI,问题,全球首个关于DILI的临床指南颁布2014.6美国胃肠病学会,中华医学会肝脏病学分会首部,DILI,临床诊治指南颁布,2015年10月25日正式发布，北京,背景,流行病学,危险因素,发病机制,临床分型和表现,实验室、影像学和病理检查,诊断、鉴别诊断,治疗,预后,预防、管理和展望,中华医学会肝脏病学分会首部DILI临床诊治指南颁布2015年,流行病学,DILI,在一般人群中的发病率很难估算。,在发达国家，,DILI,发病率估计介于,1/100 000,20/100 000,或更低。,在我国以往缺乏大规模、面向普通人群的,DILI,发病率等流行病学研究。目前正在进行全国性大规模流行病学调查。,我国传统中药（,TCM,）、天然药（,NM,）、保健品（,HP,）和膳食补充剂（,DS,）应用广泛，,宿主因素（基因多态性、年龄、性别、妊娠、各类基础肝病、糖尿病、,HIV,感染、营养状态等）、药物因素（化学性质、剂量、疗程及联合用药等）和环境因素（过量饮酒等）均可影响宿主对,DILI,的易感性。,不同药物可导致相同类型的肝损伤，同一种药物在不同人群中也可导致不同类型的肝损伤。,流行病学DILI在一般人群中的发病率很难估算。,流行病学,引起,DILI,的药物：已知全球有,1100,多种上市药物具有潜在肝毒性，常见的包括非甾体类抗炎药（,NSAIDs,）、抗感染药物（含抗结核药物）、抗肿瘤药物、中枢神经系统用药、心血管系统用药、代谢性疾病用药、激素类药物、某些生物制剂和,TCM-NM-HP-DS,等。,流行病学引起DILI的药物：已知全球有1100多种上市药物具,遗传背景相关的危险因素,药物代谢酶、药物转运蛋白和人类白细胞抗原系统（,HLA,）等的基因多态性,能否用于临床，尚需大样本、设计良好的临床研究验证,遗传背景相关的危险因素药物代谢酶、药物转运蛋白和人类白细胞,非遗传背景相关的危险因素,高龄可能是易感因素,女性可能对米诺环素、甲基多巴易感，易于呈自免肝（,AIH,）的特点,有基础肝病者更易发生,DILI,的证据有限。一旦发生，死亡风险更高。糖尿病可能是某些药物引起,DILI,的易感因素。,药物的化学性质、剂量、疗程，以及药物相互作用常可影响,DILI,的潜伏期、临床表型、病程和结局,酗酒可增加个体对甲氨蝶呤、对乙酰氨基酚（,APAP,）、抗结核药物等引发,DILI,的易感性,由于目前并无证据证明某一个因素是所有DILI的主要风险，因此，指南未提出专门的推荐意见,非遗传背景相关的危险因素高龄可能是易感因素由于目前并无证据证,肝脏对药物毒性的耐受性、适应性和易感性,耐受性：,是指药物治疗期间未出现肝损伤的生化学证据,适应性：,是指治疗期间出现肝损伤生化学证据，但继续用药后恢复正常,易感性：,是指药物治疗过程中甚至停药后出现,DILI,，且不能呈现适应性缓解,肝脏对药物毒性的耐受性、适应性和易感性 耐受性：是指药物治,发病机制,DILI,发生、发展及转归往往是,多种机制先后或共同作用的结果,。,某些药物及其代谢产物具有,直接肝毒性,，并可进一步引起免疫和炎症应答等其他肝损伤机制。,药物代谢酶和,HLA,等的,基因多态性,与某些患者对特定药物的肝毒性易感性增加相关。,肝细胞再生和肝组织的修复能力是,肝损伤进展或消退的内在决定因素,。,外源性炎症,既是,DILI,的独立易感因素，也是,DILI,进展的促进因素。而药物或其代谢产物也可激发肝内炎症应答，促使,DILI,进展。,发病机制DILI发生、发展及转归往往是多种机制先后或共同作用,发病机制,除固有免疫外，针对药物及其代谢产物和药物修饰蛋白的,适应免疫参与特异质性,DILI,的发病机制,。目前多认为适应性免疫攻击是,DILI,发生的最后共同事件。,内质网应激反应（,ERSR,）是一种自稳性适应性反应，但,持久且过强的,ERSR,将促进肝损伤。,氧化应急可通过多种机制引起肝损伤。而肝细胞线粒体既是肝内活性氧的主要来源，也是易受氧化应激攻击的细胞器之一，,线粒体受损必将进一步促进肝损伤,。,药物可通过多种信号通路诱导肝细胞凋亡、坏死和自噬性死亡等。,应开展我国的,DILI,前瞻性研究，建立,DILI,患者的临床数据库和生物样品库，为有关,DILI,发病机制的深入研究提供有价值的素材和依据。,发病机制除固有免疫外，针对药物及其代谢产物和药物修饰蛋白的适,DILI,临床分类,基于,发病机制分型：,固有型,DILI,和特异质型,DILI,（免疫特异质型,DILI,、遗传特异质型,DILI,）,固有型,DILI,（药物的直接肝毒性）：是指摄入体内的药物和,/,或其代谢产物对肝脏产生的直接损伤，往往呈剂量依赖 性，通常可预测。,特异质型,DILI,：药物基因组学相关的遗传多态性。发生机制涉及药物代谢、转运、排泄、免疫反应及损伤后的修复能力等。其深层次原因与机体特异的基因多态性相关。,DILI临床分类基于发病机制分型：固有型DILI和特异质型D,基于病程分型,急性,DILI,慢性,DILI,DILI,发生,6,个月后，血清,ALT,、,AST,、,ALP,及,TBil,仍持续异常，或存在门静脉高压或慢性肝损伤的影像学和组织学证据,基于病程分型急性DILI,基于受损靶细胞分型,肝细胞损伤型,ALT3N,或,R,值,=5,胆汁淤积型,ALP2N,或,R,值,8：高度可能；,68：很可能；,35：可能；,12：不大可能；,0：可除外,“可能”的患者是否应纳入DILI的诊断？,如何在有肝病背景的患者中建立DILI的诊断？,RUCAM表（国际共识会议标准）Roussel Ucla,DILI,严重程度分级,0,级：,无肝损伤患者对暴露药物可耐受，无肝毒性反应,1,级：,轻度肝损伤 血清,ALT,和,/,或,ALP,呈可恢复性升高，,TBil,2.5 ULN,（,2.5 mg/dL,或,42.75 mol/L,），且,INR,1.5,。多数患者可适应。可有或无乏力、虚弱、恶心、厌食、右上腹痛、黄疸、瘙痒、皮疹或体质量减轻等症状,2,级：,中度肝损伤 血清,ALT,和,/,或,ALP,升高，,TBil2.5 ULN,，或虽无,TBil,升高但,INR1.5,。上述症状可有加重。,3,级：,重度肝损伤 血清,ALT,和,/,或,ALP,升高，,TBil5 ULN,（,5 mg/dL,），伴或不伴,INR1.5,。患者症状进一步加重，需要住院治疗，或住院时间延长,4,级：,急性肝衰竭 血清,ALT,和,/,或,ALP,升高，,TBil10 ULN,（,10 mg/dL,）或每日上升,1.0 mg/dL,，,INR2.0,或,PTA,40%,，可同时出现腹水或肝性脑病或与,DILI,相关的其他器官功能衰竭,5,级：,致命 因,DILI,死亡，或需接受肝移植才能存活,DILI严重程度分级 0级：无肝损伤患者对暴露药物可耐受，,DILI,的诊断评估方案主要有,Roussel Uclaf,因果关系评估法（,RUCAM,）,RUCAM,由,CIOMS,在,1989,年首次推出，,1993,年修改完善（称为,Danan,方案）。实践证明，,RUCAM,仍是当前设计最合理、要素最全面、操作最方便、诊断准确率相对较高的,DILI,诊断工具。,其特点是：（,1,）不受年龄、性别和种族影响，可重复性相对较好；（,2,）主次参数全面且相对合理客观；半定量诊断 分析构架较为完整，也适合非肝病专业医生应用；（,3,）对不同类型,DILI,的评分标准进行了区分。,其缺点是：有些评分标准的界定较含糊，需要改进参数和权重，填表指导应更清楚完整。,DILI 的诊断评估方案主要有 Roussel Uclaf,诊断,推荐意见,3,、完整的,DILI,临床诊断应包括诊断命名、临床类型、病程、,RUCAM,评分结果、严重程度分级。（,1B,）,推荐意见,4,、在自身免疫性肝炎（,AIH,）基础上发生的,DILI,、药物诱导的,AIH,和伴有自身免疫特征的,AIH,样,DILI,（,AL-DILI,）常难以鉴别。应详细采集用药史和分析自身免疫指标，动态观察临床治疗应答及免疫抑制剂停药后的反应，必要时行肝组织学检查加以鉴别。（,2C,）,推荐意见,5,、有基础肝病背景或存在多种肝损伤病因的患者，应用具有潜在肝毒性的药物时应注意更密切的监测。诊断,DILI,时应十分慎重，需排除原有肝病的发作和加重，仔细甄别肝损伤的最可能原因，以便正确 治疗。（,1B,）,诊断推荐意见3、完整的 DILI 临床诊断应包括诊断命名、,诊断规范格式,完整的,DILI,诊断应包括病因、临床类型、病程、,RUCAM,评分结果及严重程度分级。,如：药物性肝损伤，肝细胞损伤型，急性，,RUCAM,9,分（极可能），严重程度,3,级。,诊断规范格式 完整的DILI诊断应包括病因、临床类型、病程、,需与引起肝脏生化学异常的其他疾病鉴别,需与引起肝脏生化学异常的其他疾病鉴别,治疗,基本治疗原则,及时停用可疑肝损伤药物，尽量避免再次使用可疑或同类药物；,应充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的风险；,根据,DILI,的临床类型选用适当 的药物治疗；,ALF/SALF,等重症患者必要时可考虑紧急肝移植。,治疗基本治疗原则,推荐意见,6,、,DILI,的,首要治疗措施,是及时停用导致肝损伤的可疑药物，对固有型,DILI,可停药或减少剂量。（,1A,）,推荐意见,7,、为避免贸然停药可能导致原发疾病加重的风险，,FDA,药物临床试验中的停药标准可供参考,（出现下 列情况之一）：（,1,）血清,ALT,或,AST,8 ULN,；（,2,）,ALT,或,AST,5 ULN,，持续,2,周；（,3,）,ALT,或,AST,3 ULN,，且,TBil,2 ULN,或,INR,1.5,；（,4,）,ALT,或,AST,3 ULN,，伴疲劳及消化道症状等逐 渐加重，和,/,或嗜酸性粒细胞增多（,5,）。（,1B,）,推荐意见,8,、对成人药物性,ALF,和,SALF,早期，建议尽早选用,N-,乙酰半胱氨酸（,NAC,）。视病情可按,50,150 mg/(kgd),给药，疗程至少,3d,。（,1A,）对于儿童药物性,ALF/SALF,，暂不推荐应用,NAC,。（,2B,）,推荐意见6、DILI 的首要治疗措施是及时停用导致肝损伤的,推荐意见,9,、糖皮质激素应用于,DILI,的治疗应十分谨慎，需严格掌握适应证，充分权衡治疗获益和可能的风险。宜用于治疗免疫机制介导的,DILI,。伴有自身免疫特征的,AIH,样,DILI,（,AL-DILI,）多对糖皮质激素治 疗应答良好，且在停用糖皮质激素后不易复发。（,1B,）,推荐意见,10,、,异甘草酸镁,可用于治疗,ALT,明显升高的急性肝细胞型或混合型,DILI,。（,1A,）,推荐意见9、糖皮质激素应用于 DILI 的治疗应十分谨慎，需,推荐意见,11,