肿瘤放射生物学培训课件

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,肿瘤放射生物学,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,肿瘤放射生物学,肿瘤放射生物学,肿瘤放射生物学,肿瘤放射生物学,放射生物学中辐射的类型,细胞周期和细胞死亡,射线对细胞周期的影响,辐射损伤的类型,辐射诱导的DNA损伤和修复,早、晚反应组织和分次剂量及总治疗时间的关系,受照射细胞的9种命运,分次放射治疗的生物学基础,细胞存活曲线,临床放射治疗中的非常规分割治疗,病案实例,放射防护剂和放射增敏剂,2,肿瘤放射生物学,肿瘤放射生物学放射生物学中辐射的类型2肿瘤放射生物学,引言,放射生物学是一门关注电离辐射对生物组织和生命组织及生命有机体作用的分支科学，涉及两个范畴：放射物理学和生物学。,体细胞的分类：,干细胞，能自我更新并产生分化细胞群（如造血系统、表皮和小肠被覆粘膜）,转化细胞，这些细胞动态的进入另一个细胞群（如网织细胞分化为红细胞）,成熟细胞，是完全分化了的失去有丝分裂活力的细胞。,3,肿瘤放射生物学,引言放射生物学是一门关注电离辐射对生物组织和生命组织及生命有,一、放射生物学中辐射的类型,线性能量传递（LET）：运动的带电粒子穿过介质时能量的丢失。在介质中带电粒子的LET是dE/dL的商。在此dE是特定能量的带电粒子在dL的传递距离中所给予介质的局部平均能量。单位：KeV/um。,4,肿瘤放射生物学,一、放射生物学中辐射的类型线性能量传递（LET）：运动的带电,二、细胞周期和细胞死亡,有丝分裂期（M）的细胞或接近有丝分裂期的细胞是放射最敏感的细胞；,DNA合成期（S），晚S期细胞通常具有较大的放射耐受性；,若G,1,期相对较长，G,1,早期细胞表现相对更耐受，其后渐渐敏感，G,1,末期相对更敏感；,G,2,期细胞通常较敏感，其敏感性与M期的细胞相似；,5,肿瘤放射生物学,二、细胞周期和细胞死亡有丝分裂期（M）的细胞或接近有丝分裂,射线对细胞周期的影响,G1期抑制：一般来说，在快速分裂的细胞中，照射并不影响G1到S，在缓慢分裂的 细胞中，照射可使G1到S减慢。G1抑制与细胞内的P53有关。,S期延长：辐射可引起细胞缓慢通过S期，主要是由于DNA合成受到抑制的缘故。,G2期阻滞：细胞受照后有丝分裂指数立即下降，因为细胞进入G2期后受到完全而短暂的阻滞。,不同细胞周期的放射敏感性：G2/M最敏感，G1早期相对抗拒，G1末期相对敏感，S期最抗拒。,6,肿瘤放射生物学,射线对细胞周期的影响 G1期抑制：一般来说，在快速分裂的细,三、细胞的照射,电离辐射的直接作用和间接作用,直接作用是指辐射直接与细胞的关键靶相互作用。靶原子本身通过库伦相互作用被电离或激发，导致物理和化学的连锁事件，最后发生生物损伤。,7,肿瘤放射生物学,三、细胞的照射电离辐射的直接作用和间接作用直接作用是指辐射直,间接作用是指辐射与细胞内的其他分子或原子（主要是水，细胞成分的85%为水）相互作用，产生自由基，在细胞里自由基通过扩散损伤细胞内的关键靶。在辐射与水的相互过程中产生寿命极短的活化自由基，自由基可顺序引起细胞内关键靶的损伤。,8,肿瘤放射生物学,间接作用是指辐射与细胞内的其他分子或原子（主要是水，细胞成分,辐射诱导的DNA损伤和修复,DNA是引起一系列放射生物学效应（包括细胞死亡、突变和致癌作用）的关键靶。射线对DNA的损伤包括单链断裂和双链断裂。细胞受X射线照射后会发生许多单链断裂。然而在完整的DNA，单链断裂对细胞杀灭几乎没有什么作用，因为它们很容易以对侧的互补链为模板而使损伤得到修复，但如果是错误的修复则可能产生突变。,DNA的两条链都发生断裂，但彼此的分开的（间隔一段距离），也很容易发生修复，因两处断裂的修复是分别进行的。相反，如果两条链的断裂发生在对侧互补碱基位置上，或间隔几个碱基对，这时可能会发生双链断裂，从而导致染色体折成两段。双链断裂被认为是电离辐射在染色体上所致的最关键的损伤，两个双链断裂的相互作用可以导致细胞的死亡、突变致癌作用。,9,肿瘤放射生物学,辐射诱导的DNA损伤和修复DNA是引起一系列放射生物学效应（,直接作用是高LET粒子与生物物质相互作用的主要过程。,低LET辐射（稀疏电离辐射），如X射线或电子线约2/3的生物损伤是由间接作用所致。间接作用可被化学增敏剂或辐射防护剂修饰。,间接作用过程：,初级光子相互作用（光电效应，康普顿效应和电子对效应）产生高能电子；,运动的高能电子穿过组织与水产生自由基,自由基可造成DNA因化学键断裂所引起的变化；,化学键变化导致生物效应；,10,肿瘤放射生物学,直接作用是高LET粒子与生物物质相互作用的主要过程。10肿瘤,/,值,/,值,：代表了修复的能力。型损伤是致死性损伤，型损伤是亚致死性，可修复的。,/,值越大，说明发生的亚致死性损伤越少，即发生修复的机会和能力越小。早反应组织修复能力低，,/,高，晚反应组织修复能力强，,/,低。,11,肿瘤放射生物学,/值/值：代表了修复的能力。型损伤是致死性损伤，,早反应组织和晚反应组织,早反应组织：细胞更新快，因此照射后损伤很快会表现出来。这类组织,/,值通常比较高。损伤之后是以活跃增殖来维持组织中的细胞数量的稳定并使损伤得到修复。早期反应组织是机体内分裂、增殖活跃并对放射线早期反应强烈的组织，如上皮、粘膜、骨髓、精原细胞等,晚反应组织：细胞更新慢，照射后损伤出现慢。,/,值比较低。晚反应组织指机体内那些无再增殖能力，损伤后仅以修复代偿其正常功能的细胞组织，如脊髓、肾、肺、肝、骨和脉管系统等。,12,肿瘤放射生物学,早反应组织和晚反应组织早反应组织：细胞更新快，因此照射后损伤,早、晚反应组织与分次剂量,晚反应组织的损伤程度与分次剂量密切相关，分次剂量越大，损伤越严重。后期并发症越严重。降低分次剂量会增加组织的放射耐受性。,13,肿瘤放射生物学,早、晚反应组织与分次剂量晚反应组织的损伤程度与分次剂量密切相,早、晚反应组织与总治疗时间,晚反应组织更新慢，在照射期间一般不发生代偿性增殖，因此对总治疗时间不敏感。总治疗时间与肿瘤的控制率密切相关，因为肿瘤存在照射后的再增殖即在群体化。缩短照射时间，克服肿瘤在增殖，可以提高肿瘤的控制率。早反应组织类似于肿瘤组织，亦存在再增殖，且在增殖有利于正常组织的修复。缩短治疗时间会加重早反应组织的损伤。,14,肿瘤放射生物学,早、晚反应组织与总治疗时间晚反应组织更新慢，在照射期间一般不,受照射细胞的9种命运,没有效应；,分裂延缓：细胞的分裂进程延缓；,凋亡：细胞在分裂前死亡或破碎后形成小体被邻近细胞所吞噬；,再繁殖失败：细胞在试图进行第一次或后续有丝分裂时死亡；,基因组的不稳定：辐射诱导的基因组不稳定会导致延后的再繁殖失败；,突变：细胞活着，但保留着突变；,变异：细胞活着，但突变所致的变异显形可能致癌；,旁观者效应：受照射细胞可传送信号给邻近的未照射细胞，诱导这些细胞发生遗传学上的损伤；,适应性反应：受刺激的受照射细胞对后续照射的再次作用变德更耐受；,15,肿瘤放射生物学,受照射细胞的9种命运没有效应；15肿瘤放射生物学,分次放射治疗的生物学基础,4Rs：细胞损伤的修复（repair of radiation damage）、细胞周期重新分布（redistribution with the cell cycle）、氧效应及乏氧细胞再氧化（the oxygen dffect and reoxygenation）、再群体化即再增殖（repopulation，reproliferation）,16,肿瘤放射生物学,分次放射治疗的生物学基础4Rs：细胞损伤的修复（repair,辐射损伤的时间标尺,17,肿瘤放射生物学,辐射损伤的时间标尺17肿瘤放射生物学,一、细胞放射治疗的修复,辐射损伤的类型,1.致死性损伤：受照射后细胞完全丧失了分裂增殖的能力，是一种不可能修复不可逆的损伤,2.亚致死性损伤：细胞受照射后，细胞的部分靶而不是全部靶被击中，通常指单链断裂。可以修复。,3.潜在致死性损伤：指在正常状态下应当在照射后死亡的细胞，若在照射后置于适当的条件下由于损伤修复而又可以存活的现象。但若得不到适宜的环境和条件则将转化为不可逆的损伤。,18,肿瘤放射生物学,一、细胞放射治疗的修复辐射损伤的类型18肿瘤放射生物学,细胞放射损伤的修复,亚致死性损伤的修复(sublethal damage repair,SLDR)：指将某一既定单次照射剂量分成间隔一定时间的两次后，所观察到的存活细胞增加的现象。,低LET射线照射后才有亚致死性损伤及其修复。,19,肿瘤放射生物学,细胞放射损伤的修复 亚致死性损伤的修复(sublethal,衡量亚致死性损伤的修复的指标：,T1/2,：亚致死损伤半修复时间，50%细胞损伤修复所需要的时间。不同组织T1/2是不同的。T1/2代表了修复的速度。如：小肠上皮细胞，属于早反应组织，T1/2为0.5小时左右，照射后3小时即完成损伤修复。脊髓属于晚反应组织，T1/2大约2.4小时，照射后大约24小时才完成修复。,/,值,20,肿瘤放射生物学,衡量亚致死性损伤的修复的指标：20肿瘤放射生物学,潜在致死性损伤修复(protential lethal damage repare,PLDR),细胞在单次剂量照射后如仍处于 非增殖状态（缺氧或生长在相互抑制的情况下），它们的存活率就较照射后处于增殖 状态的细胞高。主要原因是在照射后应死亡的细胞，由于照射后处于非增殖状态而使细胞有更多的时间来修复DNA损伤。,PLDR的临床意义,1.可能增加非增殖性细胞群（如晚反应组织）的耐受量。,2.可能是某些增殖慢的肿瘤产生放射抗拒性的原因之一。,21,肿瘤放射生物学,潜在致死性损伤修复(protential lethal da,二、细胞周期的再分布,不同的细胞周期有不同的放射敏感性，在每次放射治疗时，只能杀伤相对敏感的细胞群，而剩下相对抗拒的细胞。分次照射中，存在着处于相对放射抗拒期细胞向放射敏感时相分布的现象，有助于提高射线的杀伤效果。,22,肿瘤放射生物学,二、细胞周期的再分布不同的细胞周期有不同的放射敏感性，在每次,三、氧效应和乏氧细胞的再氧合,氧效应：氧在放射线和生物体相互作用中所起的作用。,氧增强比：在乏氧及空气情况下达到相等生物效应所需的照射剂量之比。,对大多数细胞来讲，单次剂量照射后，OER值为2.5-3.0。即杀灭乏氧细胞所需放射剂量是杀灭有氧细胞的2.53倍。在分次照射时，OER会相应地降低。即分次照射可以有助于乏氧细胞的敏感性提高。机制；氧固定学说,23,肿瘤放射生物学,三、氧效应和乏氧细胞的再氧合氧效应：氧在放射线和生物体相互作,乏氧细胞主要存在于肿瘤细胞组织中。乏氧细胞的存在主要有以下两个原因：慢性乏氧：由于肿瘤细胞离开血管较远，而氧的扩散距离有限，因而使离开血管较远的肿瘤不能得到充足的营养物质和氧供应，导致这部分肿瘤细胞内的 氧含量下降而形成乏氧状态。急性乏氧：由于肿瘤内血管痉挛或细胞阻塞而导致血管周围的肿瘤细胞处于乏氧状态。,乏氧细胞的再氧合：不同肿瘤细胞中存在不同比例的乏氧细胞，照射时，射线杀死全部的有氧细胞，剩下乏氧细胞。在分次照射间期，一部分乏氧细胞又重新氧合。因此，分次照射可以增加对乏氧细胞的杀伤，使OER下降,24,肿瘤放射生物学,乏氧细胞主要存在于肿瘤细胞组织中。乏氧细胞的存在主要有以下两,四、再群体化,定义：损伤之后，组织的干细胞在机体的调节机制的作用下，增殖、分化、恢复组织原来形态的过程。,主要发生在早反应组织和肿瘤组织。早反应组织在照射开始后很快产生细胞的增殖。小肠上皮细胞在照射后24小时开始增殖，结肠和胃则晚一些。但后期反应组织如肾小管，却要在照射后很长一段时间才会产生细胞的增殖。口腔粘膜炎症于常规照射开始后的14-21天出现，可是细胞的增殖却于1