多重耐药菌的治疗和预防讲义

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,多重耐药菌的治疗和预防,多重耐药菌医院感染的预防与控制措施,2007,年,11,月：,JAMA,刊报，被称为“超级病菌”,MRSA,正在美国国内蔓延，预计每年有超过,9,万人感染这一病菌，被列为世界三大最难解决感染性疾患第,1,位，年致死的人数可能超过艾滋病。,2007,年,11,月：上海发现“超级细菌”感染患者。,2010,年,8,月柳叶刀,-,感染杂志披露英国、印度，巴基斯坦存在“超级细菌”以来，在不足三个月的时间内，“超级耐药菌”疫情已经在世界范围内流行，感染“超级细菌”的人数不断攀升、死亡 病例不断增加。,2010,年,10,月，我国发现三例“超级细菌”感染病例：在宁夏的两名新生儿和福建的一名老年死亡病例者身上，分别检出了三株“超级耐药菌”。中国的感染病例没有“跨国医疗旅游”的经历，并且发现的“超级细菌”也属于人体的正常菌群或条件致病菌。这与此前国外报道的“超级细菌”感染病例明显不同。,多重耐药菌（,MDR,）,:,指对临床常用抗菌药物主要分类的三类或三类以上同时呈现耐药的细菌。一种微生物对三类（比如氨基糖苷类、红霉素、,B,内酰胺类）或三类以上抗生素同时耐药，而不是同一类抗生素中的三种。,什么是多重耐药菌？,一般来说，多重,耐药菌,就是指对下列,5,类抗生素中的,3,类及,3,类以上抗生素耐药,抗假单胞菌的头孢菌素类,碳青酶烯类,B-,内酰胺酶复合制剂,喹诺酮类,氨基糖苷类,泛耐药菌（,PDR),：又称“超级细菌”，指对所有分类的常用抗菌药物全部耐药的细菌，革兰氏阴性杆菌对包括黏菌素和替加环素在内的全部抗菌药物耐药，革兰氏阳性球菌对包括糖肽类和利奈唑胺在内的全部抗菌药物耐药。,什么,是广泛耐药菌？,广泛耐药菌（,XDR),：广泛耐药菌，指对常用抗菌药物几乎 部耐药的细菌，革氏阴性杆菌仅对黏菌素和替加环素敏感，革兰氏阳性球菌仅对糖肽类和利奈唑胺敏感。,什么是泛耐药菌？,多重耐药性,(MDR),：指细菌同时对多种常用抗菌药物发生的耐药性,主要机制是外排膜泵基因突变,其次是外膜渗透性的改变和产生超广谱酶。,最多见的是革兰阳性菌的,MDR-TB,和,MDR-MRSA,，以及常在,ICU,中出现的鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌，仅对碳青霉烯类敏感,;,嗜麦芽窄食单胞菌几乎对复方新诺明以外的全部抗菌药耐药。,MDR,的出现决定了联合用药的必然；,MDR,菌株的高频率出现，意味着抗微生物药物时代即将结束。,什么是细菌的多重耐药性？,1,、灭活酶的产生（如,-,内酰胺酶、氨基糖苷钝化酶等）；,2,、靶位改变（如青霉素结合蛋白,(PBPs),改变等,3,、胞膜通透性改变，使药物不易进入；,4,、细菌泵出系统增多、增强，以排出已进入细菌内的药物；,5,、胞膜主动转运减少、建立新代谢途径、增加拮抗药物等，两种以上的机制常可同时启动。,细菌对抗菌药物的耐药机制,1,细菌特别是条件致病菌，因经常有机会与各种抗菌药物接触，故在细菌细胞内的,质粒,、染色体、,转座子、整合子,等上可有一种耐药基因或多种耐药基因的积聚，并藉结合、转导和转化而在不同种细菌、革兰阳性菌和革兰阴性菌间彼此频繁交换，耐药基因一旦获得则较长期存留。,转座子和整合子,以及更小的,DNA,片段，由于分子量小和活动自如，故在耐药基因转移和,MDR,形成中起主导作用。,细菌对抗菌药物的耐药机制,2,耐药菌产生增加（抗生素选择性压力）：由于医生、畜牧业过多地使用抗生素，造成对基因突变及耐药基因转移的耐药菌进行了筛选。,耐药菌传播增加：通过医护人员尤其手的接触，细菌在病人间交叉寄生造成耐药菌株在医院内的传播，以及随后通过宿主病人的转移，耐药菌在医院间甚至社区进行传播。,微生物耐药率不断增加的原因主要是：不合理使用和滥用抗菌药物。如美国用于人类抗感染与农牧业应用各占,50%,，其中用于院内抗感染仅占,20%,，而社区却占了,80%,，滥用率为,%20%50%,；在农牧业中治疗性应用仅占,20%,，而预防和促生长应用却占了,80%,，滥用率为,40%80%,，每年有,4,万死亡病例是由耐药菌所致。,我国的滥用现象较美国更为严重，,WHO,对我国滥用抗菌药的评估是：中国,97%,的病毒性支气管感染患者使用了抗菌药；在初级医疗保健体系中,30%60%,患者使用了抗菌药。,耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（,MRSA,）,耐万古霉素肠球菌（,VRE,）,产超广谱-内酰胺酶（,ESBLs,）细菌,耐碳青霉烯类抗菌药物肠杆菌科细菌（,CRE,）（如产型新德里金属内酰胺酶,NDM-1,或产碳青霉烯酶,KPC,的肠杆菌科细菌）,耐碳青霉烯类抗菌药物鲍曼不动杆菌（,CRAB,）,多重耐药,/,泛耐药铜绿假单胞菌（,MDR/PDR,-,PA),和多重耐药结核分枝杆菌等,多重耐药易感人群,既往携带或感染了,MDROs,在,MDROs,感染率高的科住院,高危手术,免疫抑制剂应用,插管或侵入性操作,使用广谱抗菌药物，或长期应用抗菌药物,呼吸机应用,治疗费用高,疗效不佳，病死率高,住院时间延长，病人满意度下降,毒性可能增加,医疗安全的质量降低,细菌耐药性的五大危害,患者隔离：严格管理,MDR,感染患者,(,及带菌者,),，辟专室、专区进行隔离；,专人护理：由训练有素的专职医护人员对,MDR,感染者进行医疗护理；,避免传播：检查每一病员前必须用消毒液洗净双手，并按需要更换口罩、白大衣或手套；,环境消毒：每日严格进行病室的环境消毒；,合理使用抗菌药物；,特殊抗菌药物要严格审批：严格执行抗菌药物的管理制度，抗菌药物必须有合格医生的处方，万古霉素、广谱头孢菌素类,抗菌药物：对病原菌具有抑制或杀灭作用，是防治细菌感染性疾病的一类药物。,抗菌谱：每种抗菌药物都有一定的抗菌范围。,窄谱抗菌药物、广谱抗菌药物。,抗菌活性：指药物抑制或杀灭微生物的能力。抑菌药（红、氯、四、磺等）、杀菌药（青、链、头孢等）,抗叶酸代谢；磺胺类与,TMP,等。,抑制细菌细胞壁合成；青、头孢、万古、杆菌肽,影响胞浆膜的通透性；多粘菌素、制霉菌素。,抑制蛋白质合成；红、氯、林可，四环、力复，氨基甙类,抑制核酸代谢。喹诺酮类、利福平。,抗菌药作用机制,1,、尽量不用：规定,6,类手术不能用抗生素；,2,、尽量少用：预防性使用抗生素，不能大于,24,小时，延长应用不能超过,72,小时；,3,、科学使用：术前,30,分钟静滴，按代谢速度分次使用维持药浓度；,4,、按微生物培养结果选择敏感药物：痰液、血液、体液、创面、植入物细菌培养；,5,、按抗生素的抗菌谱选择：,G+,、,G,-,、球菌、杆菌、厌氧菌等,如何科学合理使用抗生素？,7,、依据价格：先低后高；,8,、依据级别：由低到高；,9,、注意霉菌感染：防止菌群失调，必要时加用抗霉菌药物，定期监测大小便；,10,、注意疗程：一般抗菌药物应用,3,天，有效继续应用，若无效，立即换药，,7-10,天为一疗程，尽量别延长疗程。,如何科学合理使用抗生素？,碳青霉烯类药物一直是产超广谱,-,内酰胺酶肺炎克雷伯菌最有效的抗菌药物,但目前已经开始出现其耐药菌株。,肺炎克雷伯菌之所以会耐药：产碳青霉烯酶。,我国家发现的肺克的耐药机理主要是产,KPC,，其占全部耐药细菌的,90%,以上。,产碳青霉烯酶的肺炎克雷伯,菌（,KPC),的治疗对策,碳青霉烯酶,碳青霉烯酶是指对美罗培南、亚胺培南和厄他培南等碳青霉烯类抗生素有水解能力的一类,-,内酰胺酶，目前已发现的种类已多达几十种，属于,Ambler,分子分类中的,A,、,B,、,D,类酶。,碳青霉烯酶,返回目录,可以由质粒介导传播，传播速度快，耐药谱广泛，具有暴发流行趋势。,现已报道的,KPC,亚型包括有,KPC-1,到,KPC15,共,15,种亚型。,型碳青霉烯酶,1996,年,Yigit,在美国北卡罗莱纳州一株对碳青霉烯类药物耐药的肺炎克雷伯菌中发现，由质粒介导的碳青霉烯酶,KPC-1,。,KPC-1,耐药表型表现出高度亚胺培南和美罗培南耐药性,(MIC,都为,16g/ml),。,KPC-1,由大约,50kb,的非接合性质粒所携带,其活性可被克拉维酸所抑制。,KPC-1,1998-1999,年,KPC-2,在马里兰的肺炎克雷伯菌中被发现。,KPC-2,活性可被酶抑制剂克拉维酸和他唑巴坦抑 制,但不被,EDTA,和,NaCl,抑制。,KPC-2,与,KPC-1,的同源性为,99%,。,KPC-2,的等电点是,6.7,。,KPC-2,改良的,Hodge,试验,原理,-,待测菌产生的碳青霉烯酶水解灭活碳青霉烯类抗生素，从而使原本被抑制的大肠埃希菌得以继续生长。,特点,-,以其对碳青霉烯酶检测的可接受的敏感性和特异性而被,CLSI,推荐应用于临床检测,KPC,酶的存在。,缺点,-,假阴性,:,主要是肠杆菌科细菌产生金属碳青霉烯酶水解能力较弱；,假阳性,：可以确证产碳青霉烯酶，但并不能确定是产,KPC,型碳青霉烯酶。,KPC,酶的检测,分子生物学检测,金标准,-,分子生物学工具如,PCR,，是检测产,KPC,细菌的金标准。,特 点,-,可应用于临床标本或菌落的检测，并可协助査找病原菌的传染源及其传播途径。,局限性,-,需要专业技术、专业设备、成本高。,在产,KPC,酶菌株爆发流行时可考虑应用菌落杂交法进行大规模的碳青霉烯酶分离株的高效筛选。,KPC,酶的检测,产,KPC,菌株感染的治疗方案,目前,KPC,感染的抗菌剂被分类到下列组群：多黏菌素、碳青霉烯类、氨基糖苷类、,-,内酰胺加,-,内酰胺酶抑制剂、氟喹诺酮类、磺胺类、单环,-,内酰胺类、磷霉素和四环素类。,多粘菌素,多种体外研究表明当多黏菌素与替加环素，碳青霉烯类或利福平联合使用时具杀菌的活性的增加，而单一疗法常导致明显的耐药产生。复合疗法可能阻碍了,KPC,菌株进一步耐药的产生。,复合疗法：碳青霉烯类加多黏菌素,E,，替加环素加多黏菌素,E,，阿米卡星加多黏菌素,E,。,复合疗法可能是控制,KPC,感染的重要策略，但是在利用多黏菌素的情况下，决定哪种抗生素与多黏菌素联合使用仍然需要在今后进一步的临床研究。,碳青霉烯类,替加环素,体外研究证实细菌对替加环素,100%,敏感，但由于其血清浓度较低，临床疗效较差，故不推荐用于血液感染；由于药物在尿道中所能达到的有效浓度较低，也不适合治疗尿路感染，但是也有文献报道用替加环素单一疗法治疗尿路感染的,KPC,患者获得了成功。,替加环素对假单胞菌属的活性有限，因为替加环素是抑菌剂，复合疗法可能被要求来达到杀菌的活性，但是接受替加环素单一疗法的与接受复合治疗的病例从失败率看没有明显不同（,29,和,37,，,P,0,4,）。,氨基糖苷类,氨基糖苷类单一疗法相对于复合疗法的治疗失败率没有明显不同。,复合治疗：最常见的治疗是阿米卡星加多黏菌素,E,，然后是氨基糖苷加碳青霉烯，氨基糖苷加氟喹诺酮，氨基糖苷加替加环素，庆大霉素加氨曲南，阿米卡星加四环素。,最常使用的氨基糖苷复合疗法是阿米卡星加多黏菌素，但是这种复合疗法带来的潜在上升中毒性肾损害是值得注意的。,氨基糖苷类抗生素由于其穿透力差，也不适合用于治疗脓肿和腹腔内感染。,有人主张口服磷霉素、呋喃妥因可考虑治疗尿路感染；,但这些治疗经验还有待研究证实。,单一疗法比复合疗法的失败率高，在控制,KPC,产生的细菌造成的感染，尤其是重症感染时多黏菌素和氨基糖苷类单独使用时比复合使用治疗失败率更高，然而哪种抗菌剂的联合使用是最优的还没有定论。,在对产,KPC,酶菌株治疗时，临床医生也应考虑除药敏结果之外的药物代谢动力学,/,药效学方面的问题，临床用药应考虑患者感染部位所能达到的药物浓度。,其它,阿维巴坦及复方制剂：,头孢他啶阿维巴坦,新型的酶抑制剂,阿维巴坦降低,MIC,KPC,的预防,以肺炎克雷伯