欧盟GMP对注射用水、纯水、纯蒸汽系统的要求与验证

,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2009-2,欧盟,GMP,对注射用水、纯水、纯蒸汽系统的要求与验证,吉林省华通制药设备有限公司,敖庆波,feimfeix,吉林省华通制药设备有限公司,多效蒸馏水机,纯蒸汽发生器,纯化水制备系统,储存和配制用罐类容器,洁净管道工程,2009-2,2,工艺用水的种类和选用,2009-2,3,中国药典水的种类,中国,CP2005,饮用水：符合生活饮用水标准国家,纯化水：为蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的供药用的水，不含任何附加剂。,注射用水：为纯化水经蒸馏所得的水。,无菌注射用水：为注射用水照注射剂生产工艺制备所得。,现实生产中,还有介于其中的其他种类，但基本上以药典水为界限附加其他指标定义,2009-2,4,中国制药工艺用水选择,资料来源：,2003,版,验证指南,2009-2,5,欧盟对工艺用水的分类,Potable Water,饮用水,Purified Water,纯化水,WFI,注射用水,2009-2,6,欧盟,EMEA,用水指导,European Medicines Evaluation Agency,欧洲药品评估机构，现称欧洲药品局,(European Medicines Agency,，,EMA,）,关于用水的指导,www.emea.europa.eu/pdfs/human/qwp/015801en.pdf,2009-2,7,纯化水水质标准,2009-2,8,注射用水水质标准,2009-2,9,ISPE,用水选择决策树总结,位于,ISPE,指南第,4,卷,Water & Steam Systems,药品生产,无菌生产,-,注射用水，,非无菌生产,-,纯化水，,中药,-,饮用水，,清洁用水，,初洗,-,饮用水；,终洗,-,同药品生产,实验室用水,有,GMP,要求,-,同药品生产,没有,GMP,要求,-,根据实际需要,2009-2,10,参数,注射用水,制备方法,-,蒸馏法,内毒素,-0.25EU/ml,微生物限度,-(,警戒限,1cfu/100ml,),处置限,10cfu/100ml,电导率,-(,报警限,1.0s/cm25,，,),处置限,1.3s/cm25,TOC-(,报警限,350ppb,),处置限,500ppb,温度不低于,70 ,纯化水,微生物限度,-(,警戒限,30cfu/ml,),处置限,100cfu/1ml,电导率,-(,报警限,1.0s/cm25,，,),处置限,1.3s/cm25,TOC-(,报警限,350ppb,),处置限,500ppb,分配系统的流速,-,回水流速不低于,1m/s,（雷诺数,10000) ,泵下游流速不低于,1.5m/s,2009-2,11,参数,纯蒸汽,药典注射用水指标,饱和度或干燥度不低于,0.9,（金属材料灭菌不低于,0.95,）,不凝性气体不超过,3.5ml/100ml,过热度不超过,25C,可参考的文献,ISPE,w&s,EN285,HTM2010,HTM2031,协会的,湿热灭菌工艺验证指南,2009-2,12,纯蒸汽可参考的文献,USP Pure Steam,专论,ISPE water & steam,EN285,HTM2010,HTM2031,协会的,湿热灭菌工艺验证指南,2009-2,13,质量,2009-2,14,储存、分配系统的设计要求,2009-2,15,总体要求,储存分配系统保持水质不低于要求的水质标准,易于清洁、操作、维护,2009-2,16,建造材料,无毒、不反应、不脱落、不溶出、不腐蚀,316L,、,304,PTFE,PVDF,保温不应含氯,2009-2,17,罐,首选立式,放在制水间，而不是洁净区,安装疏水滤芯的除菌空气滤器,热系统过滤器应为夹套蒸汽加热或电伴热滤壳,必要时充氮保护，充氮时需经过滤，并注意安全,应能排净,加装适当数量的喷淋球,避免多罐设计,2009-2,18,换热器,优选双管板结构管壳式换热器、管管换热器,如不用此种结构，应保证洁净侧压力高于非洁净侧，并建立定期验证机制,2009-2,19,泵,卫生泵,结构合理，材料合理，易于清洗、维护，并与选定的消毒方法相适应,例如：外密封、最低点排放、开式叶片、,316L,材料,应该变频控制，以实现回水流速的要求,最好不安装在线备用泵，如果在线备用建议备用泵低速运行，有一定流速流过备用泵，并两泵定时切换,2009-2,20,紫外灯,UV,有计时器或照度计或两者兼备（取决于评估,UV,有效性的方式）,耐温的要求或控制流程的要求,波长,254nm,2009-2,21,空气过滤器,疏水性滤芯,PTFE,PVDF,蒸汽加热或电伴热滤壳（防凝水时需要）,在位消毒,完整性测试,2009-2,22,阀门,卫生阀门,纯化水可选蝶阀*、隔膜阀,注射用水可选蝶阀*、隔膜阀,纯蒸汽可选卫生球阀,阀门安装应符合说明书要求,2009-2,23,环路系统,管道连接首选焊接（自动氩弧轨迹焊接）、其次快卡连接、再次卫生结构法兰连接、不使用螺纹连接,管管对接检测要求（焊口,10-20%,内窥镜检查，*,5%X,射线）。,持续循环，并在回水处装喷淋球,连续的湍流状态，雷诺数大于,10000,，回水流速,1m/s,排净能力,:,适当的坡度,0.5%-1%,、尽可能减少死角,2D,光滑清洁的内部表面状态,Ra0.8,0.6,，表面钝化,管道应作保温，洁净区管道保温层应外被,304,保温护套，非洁净区管道保温层可以不做金属保温护套。,穿越不同洁净等级房间需密封,2009-2,24,环路系统,定期排水、排水管路应有物理空气隔断、定期消毒,维持系统正压、确保系统没有泄漏,取样点设置应有代表性,不合格水排放,纯化水的循环系统中，可以用紫外灯抑制微生物滋生,非自净系统（如室温系统）应采用纯蒸汽、过热水、,80 ,以上水、化学清洗（过氧化氢,5%,，臭氧,0.02-0.1PPM(*),，过氧乙酸,1%,）、化学钝化等方法按经过验证的周期对系统定期消毒。,2009-2,25,纯蒸汽的分配系统特殊性,加热、减压、安装洁净夹带气水分离器,支撑间距、坡度方向要合理，防止不当的积水,最好主管在使用点的下方，以方便冷凝水的排放,主管如果在使用点的上方，支管应从主管上方引出，再向下折返,安装必要、适当的疏水阀,(/30m),，以除去空气和凝结水,2009-2,26,仪表,回水电导率、,TOC,、流量计等等,纸式记录仪记录回水电导率、,TOC,结构：卫生,材料：相适应,仪表应在全量程保证精度和可靠性,仪表选择和安装应减小潜在的污染可能,在可能出现工艺不符合要求处安装仪表,安装要按仪表制造商的要求,易接近、易维护,2009-2,27,控制总体要求,自动化水平适合企业情况,注意,FDA,的电子记录电子签名的要求,稳定性、可靠性,与,GAMP,的符合性,2009-2,28,控制功能,循环回水水质、分断（检测电导率、,TOC,）,储罐液位与制水系统联机,循环温度控制,循环流速控制,用水点开关和温度调节,人机界面的分级密码,兼容性要求,可扩展性要求,等等,2009-2,29,储存和分配系统例子,正压,循环,流速,坡度,排净,正压,空气隔断,呼吸器，无泄漏,排放,坡度,喷淋,温度,液位，联机,取样,2009-2,30,其他几种,分配的方式,ISPE,推荐,9,类,11,种，同时不排斥其他型式，原则是经过验证,国内药厂常用：一般应在,80C,以上保温或,65C,以上保温循环或,4C,度以下的无菌状态存放，并在制备,12,小时内使用,注射水冷水点的布置方法,2010,版药典附录可能有改动,2009-2,31,几种分配方案的流程图,2009-2,32,几个问题,1,、如使用纯蒸汽对纯化水储存和分配系统进行消毒，需要设计时考虑纯蒸汽发生器的原料水来源问题,建议使用巴氏或臭氧消毒,2009-2,33,几个问题,2.,微生物控制,维持系统正压,多种可能,有一定危害且不易发现,一个例子,2009-2,34,？,华通和国外的蒸馏水机,配有原料水缓冲罐？,2009-2,35,3,用水量的确定,设备,流速,日用量,注解,需求量,L/min,因数,设计量,L/min,需要量,L/day,因数,设计量,L/day,2009-2,36,3,用水量的确定,使用点编号,使用量,（,L/h,）,最大使用量（,L/h,）,用水温度,（）,配管口径,使用时间,自动,/,手动,WFI01,500,1500,20,DN25,8:00-9:00,手,动,WFI02,500,1500,20,DN25,8:00-9:00,手,动,WFI03,500,1500,20,DN25,9:00-10:00,手,动,WFI04,500,1500,20,DN25,9:00-10:00,手,动,WFI05,500,1500,20,DN25,10:00-11:00,手,动,WFI06,500,1500,20,DN25,10:00-11:00,手,动,WFI07,500,1500,20,DN25,13:00-15:00,手,动,2009-2,37,3,用水量的确定,2009-2,38,4,系统容量确定,根据用水量确定系统容量，储罐容量，泵的流量,与药品生产的周期长短有关,储罐容量通常为正常用水量的,1/5,到,1,倍,储罐与制水设备的结合能满足高峰用水量；制水的产能能满足正常用水量,泵的最大流量能满足高峰用水量,+,回水流量,2009-2,39,注射用水制备系统设计要求,2009-2,40,总体要求,多效蒸馏,(,或热压式）,出水水质符合,XX,药典要求,（具体参数）,产水能力,XX kg/h XX,MPa,最大使用蒸汽压力,XX,MPa,安装有连续不凝性气体排放装置,双管板换热器（有交叉污染可能处）,出水安装取样口,2009-2,41,材料要求,主体材料,316L,与注射用水及二次蒸汽接触表面,Ra0.8,内表面电解抛光或钝化,2009-2,42,结构要求,螺旋板分离方式。,水机设计结构必须考虑房间高度，冷凝器最高点不超过,m,蒸馏水出口不得低于注射用水储罐入口。,冷凝器必须倾斜设计，便于排净冷凝液。,第一效蒸发器应使用双管板结构。,各效预热器应使用双管板结构。,冷凝器应使用双管板结构。,2009-2,43,结构要求,内部卫生接管尽可能使用拉伸弯管，无法实现时使用自动焊接。,压力容器的设计必须符合客户方当地的标准。相关的材料，测试证书，官方检验证书，均为最终文件系统的一部分,蒸发器筒体必须是法兰连接设计可拆卸结构。,一效需要安装液位检测器，末效也要安装液位检测器。,各效均需安装视镜。,2009-2,44,结构要求,各效均需作保温，保温层外包被不锈钢筒体。筒体厚度不低于,2mm,。,装有测量、记录和自动控制电导率的仪器，当电导率超过设定值时可自动转向排水。,冷凝器装有,0.2,u,m,的呼吸器和疏水型滤芯。,支架设计为满足设备支撑和利用最小的地面位置要求。,阀门应与介质的卫生等级相适应。,阀和主要元件应安装在易于操作和更换零部件的位置。,卫生等级管路,L/D3,。,2009-2,45,仪表要求,安装出水电导率仪,安装出水在线,TOC,分析仪,安装出水温度表,纸式记录仪记录出水电导率、,TOC,、温度,2009-2,46,控制要求,自动控制蒸汽、原料水、冷却水的进给。,在开始运行阶段，由于蒸馏水的温度低，电导率高，蒸馏水应该排掉，相应的阀门由电导率仪、温度仪控制,注射用水出温自动控制在,85 -95 C,。,掉电后应处于什么状态？,有电子记录和电子签名的要求吗？,密码分三级，权限分别是操作起停、设置参数和调试运行,兼容性要求,可扩展性要求,诸如此类,2009-2,47,纯化水制备系统设计要求,2009-2,48,总体要求,方案选择,方案概述,出水水质符合,XX,药典要求,（具体参数）,产水能力,XXXX kg/h,易于清洁、操作、维护,2009-2,49,常用制纯化水的几种方案,预处理,+RO+RO,（国内“目前”常用）,预处理,+RO+EDI,（常用）,预处理,+,阴阳离子交换（,10,年前常用）,预处理,+,蒸馏,预处理,+RO+EDI+RO,（同时要求去内毒素的方案之一）,2009-2,50,RO+EDI,流程示意图,2009-2,51,工艺要求,主要配置（比如砂滤、碳滤、软化器）要求,各主要段的出水水质、量进行限定（如果需要抽取其中的水用于特殊用途时，应该考虑）,取样点设置的要求（基于易维护的考虑，通常各过滤器级间、,RO,段、产水处均应设置）,在线清洗的要求：可配备在线清洗装置（易维护）,消毒的要求：（化学方法消毒或者采用耐热水膜巴氏消毒）,2009-2,52,为什么多选软化而不是加阻垢剂？,阻垢剂的作用原理是使易结垢物质暂时不结垢而随浓水排出。,操作容易但有一个重要的缺点：,验证困难,按,ISPE,的指南，纯水生产中的填加物需要知道有什么成份，并在后续环节证明有效去除。但阻垢剂通常是成份不公开不明确的专利产品,。,现在一些大型正规阻垢剂生产厂提供,NSF,（美国国家卫生基金会,National Sanitation Foundation ),认证证书，可以证明该阻垢剂可以加入饮用水中。,2009-2,53,材料要求,产品水材料,316L,、其他部分材料,304,与,RO,产品水接触表面,Ra0.8,内表面电解抛光或钝化,2009-2,54,主要元件要求,例：对品牌、型号,RO,EDI,UV,（定时、照度、 ？耐温）,泵,阀门,2009-2,55,仪表要求,？,SDI,？硬度,？余氯检测,？,pH,何处安装电导率仪（进水、出水）,安装在线,TOC,分析仪,何处流量计,何处压力,温度表（膜进水、巴氏消毒最低温处）,纸式记录仪记录出水电导率、,TOC,、温度,2009-2,56,控制要求,与储存分配系统的自动联机运行,自动控制产水、低水量循环运行、停止运行。,自动,/,手动控制砂滤、碳滤的清洗。,掉电后应处于什么状态？,有电子记录和电子签名的要求吗？,密码分三级，权限分别是操作起停、设置参数和调试运行,兼容性要求,可扩展性要求,诸如此类,2009-2,57,URS,的编写,种瓜得瓜，种豆得豆,2009-2,58,URS,（用户要求规范）,型式不重要，内容非常重要,应对每条要求编号,目的：后续,DQ,、,FAT,、,SAT,、,IQ,、,OQ,、,PQ,跟踪,通常是表格形式,2009-2,59,例：,机械设备部分,序号,要求,必须,/,期望,供应商确认,URS01,换热器采用双管板结构,必须,URS02,所有密封圈材质均为聚四氟乙烯,必须,2009-2,60,主要内容,生产能力,水质指标,设备,/,系统总体要求,材料要求,机械设备部分,管道部分,仪器仪表部分,控制部分,以后几页,前面介绍的内容,2009-2,61,维护要求,易操作、易维护,如：提供一套维修工具,如：提供两年的易损件备品,2009-2,62,测试要求,编写设备的,FAT/SAT,方案，经用户确认后实施。,2009-2,63,验证要求,起草,DQ,方案。,设计方案经,DQ,后实施。,负责,IQ,、,OQ,的验证方案起草（经批准后实施）。,起草,PQ,的验证方案。,2009-2,64,培训要求,负责对技术管理人员、操作人员、维修人员进行结构原理、性能、操作、清洗、维修、故障排除等基本知识的培训。,2009-2,65,文件要求,对于制水系统来说，还应包含,PC/PLC,自动控制系统,GAMP,部分,文件应完整、真实、及时、有效、满足验证需要,文件格式要求，电子文件版本要求,提供如下内容（但不限于）文件,（文件目录）,2009-2,66,其它要求,后增的,不易归类的,2009-2,67,URS,一般还有,XX,章节,介绍,概览,计划,公用设施情况,术语,相关文件,2009-2,68,这些章节主要介绍,项目位置,用途、认证种类,计划何时实施,现有或计划提供的公用设施情况,新“三字经”,引用或参考的文件,其他,2009-2,69,URS,完善的办法,聘请富于经验的工程师,聘请富于经验的第三方咨询、设计机构,请供应商,/,承包商提供,URS,范本,集体智慧、头脑风暴,获得主管的支持,2009-2,70,URS,编写注意事项,URS,不可过高,URS,不可过低,URS,条款避免重复,URS,条款不应自相矛盾,URS,条款应该易于得到验证,URS,生效前必须得到质量部门的确认和批准,2009-2,71,2,个,URS,实例,2009-2,72,水系统的,DQ,、,IQ,、,OQ,、,PQ,2009-2,73,过程如何？怎样支持,2009-2,74,每个,Q,的步骤（四步循环法）,计划,方案,实施,偏差处理,报告,策划,检查,处置,实施,2009-2,75,计划,何时,何地,由何人,做何事,2009-2,76,方案,用何物,用何种方法和程序,应该获得何种结果（接受标准）,2009-2,77,设计确认总体要求,设计文件应完整有效,设计文件应与,cGMP,相符合,设计文件应与,URS,相符合,设计文件应与历次沟通结果相符合,2009-2,78,基本方式,表格形式,要求的技术文件清单,有效性检查结果（通过,/,不通过）,备注,关于要求的清单,URS,先期确定的条件,会谈纪要,符合性检查,关于记录方法的规定,2009-2,79,偏差处理,关于什么,偏差问题描述,决定处理,/,不处理和处理方案,是否圆满解决,有多少分项写多少,2009-2,80,设计确认验收报告,系统标识,:XXX,系统,关键程度评级：,GMP,各方签字确认,DQ,方案实例,2009-2,81,安装确认总体要求,IQ,参与人员经培训,文件检查、记录位置,图纸、材质证明检查、记录位置,安装图检查符合竣工情况,系统清单须完整,设备、仪表、设施符合预定标准,仪表经校正,2009-2,82,IQ,执行,订单,核对部件和设备清单相符,图纸,核对系统和设备与安装图纸相符,核对系统和,PID,图纸相符,核对电气电路图,公用设施连接相符,材质相符,2009-2,83,IQ,执行,润滑检查,仪表,仪表清单相符,校准检查,关键和非关键,控制系统,硬件相符（材料清单）,电压确认,源代码的硬拷贝,2009-2,84,IQ,执行,文件检查,变更,工程文件,交付文件,备件清单,2009-2,85,偏差处理,关于什么,偏差问题描述,决定处理,/,不处理和处理方案,是否圆满解决,有多少分项写多少,2009-2,86,安装确认验收报告,系统标识,:XXX,系统,关键程度评级：,GMP,各方签字确认,IQ,方案实例,2009-2,87,运行确认的条件,IQ,已经圆满完成且,IQ,报告已经批准,OQ,中用到的仪器仪表经校准,人员经过培训,设备日志、,SOP,需到位,2009-2,88,运行确认接受标准,人员经培训,SOP,正确,操作指标、功能测试达到预设标准,仪器仪表经校准并有效,洁净介质符合相应药典要求,2009-2,89,OQ,执行,操作规程校对,操作、清洁、维护和校准的所有程序或其草案,培训的确认,培训人员,校准确认,压力测试,总操作和报警,运行参数确认,控制系统,IO,测试,电源故障,/,备份和恢复,2009-2,90,OQ,执行,控制系统温度测试,程序测试,2009-2,91,偏差处理,关于什么,偏差问题描述,决定处理,/,不处理和处理方案,是否圆满解决,有多少分项写多少,2009-2,92,运行确认验收报告,系统标识,:XXX,系统,关键程度评级：,GMP,各方签字确认,OQ,方案实例,2009-2,93,性能确认开始的条件,OQ,已经圆满完成且,OQ,报告已经批准,2009-2,94,性能确认接受标准,取决于用途,主要是药典,药品销售区域,“规定的设计参数内运行，并能持续符合标准”,2009-2,95,取样点频率和设置,使用点的风险程度,系统的目标品质,使用点水质的失效频率,取样的可靠性,2009-2,96,取样,验证,阶段,主要目的,典型持续时间,正式生产,水质,取样频率,PQ-1,确定参数,2-4,Week,No,PW,WFI,1day,PQ-2,持续证明,2-4,Week,Yes,PW,WFI,1day,PQ-3,确保,1,year,Yes,PW,WFI,1week,1day,2009-2,97,偏差处理,关于什么,偏差问题描述,决定处理,/,不处理和处理方案,是否圆满解决,有多少分项写多少,2009-2,98,性能确认验收报告,系统标识,:XXX,系统,关键程度评级：,GMP,各方签字确认,PQ,方案实例,2009-2,99,感谢聆听，敬请指正,敖庆波,0431-84524388,E-mail:,feimfeix,吉林省华通制药设备有限公司,http:/,Tel:0431-84549299 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