第十一章非线性药物动力学

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第十一章非线性药物动力学,Nonlinear Pharmacokinetics,第一节 非线性药物动力学简介(掌握）,一般来说，大部分药物在体内的动力学过程属于线性过程,。,t,1,2,、,k,、,Cl,与剂量无关。,血药浓度与剂量成正比。,AUC,与剂量成正比,。,线性药物动力学药动学参数的特点,1.线性药物动力学中的三个基本假设：,吸收速度为一级或零级速率过程。,药物分布速度较快。,药物消除为一级速率过程。,三、产生非线性药物动力学的原因,有些药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄任一过程涉及,酶和载体的饱和性,，出现,非线性药物动力学。,又称为,容量限制动力学。,主要表现为,药物动力学参数随剂量不同而改变。,引起非线性药物动力学的原因,非线性药物动力学也称为,容量限制过程,，原因来自于,代谢酶和载体系统的饱和性,，主要表现：,药物代谢过程中,酶代谢达饱和,。,药物吸收、排泄中,载体转运达饱和,。,药物分布时,与血浆组织蛋白结合达饱和,。,酶诱导及代谢产物抑制,另外，代谢产物抑制也会产生非线性现象。,如：,双香豆素剂量增加后，半衰期延长。,引起非线性药物动力学的原因,X,0,150mg,286mg,600mg,t,1/2,10h,18h,32h,另外，酶诱导也会产生非线性现象。,如：,青蒿素多剂量给药后，清除率提高了,5,倍。,非线性药物动力学的特点,动力学方程服从,米氏方程,。,AUC,、,血药浓度,与剂量不成正比。,消除半衰期,随剂量增加而延长。,其它药物可能与其,竞争,酶或载体系统，影响其,动力学过程。,药物代谢物的组成比例可能由于剂量变化而变化。,非线性药物动力学的识别,静脉注射高、中、低三个剂量，得到不同剂量在各个取样点的血药浓度时间（,t,i,、,C,i,）数据组。,1、根据药动学参数（,t,1/2,、,k、CL）,判断:,高、中、低三种剂量的t,1/2,基本相等属线性，不等属非线性。,2、AUC/剂量,判断:,高、中、低三种剂量的AUC/剂量的比值基本相等属线性,不等属非线性,随剂量增加比值显著增大。,一、米氏方程,（Michaelis-Menten Equation）,V,m：,为药物消除的理论最大速度。,K,m：,米氏常数，为药物消除速度为,V,m,一半时的血药浓度。,第二节 非线性药物动力学方程（熟悉）,该方程适用于ADME四个过程中的可饱和过程。,非线性药物动力学参数,Km,和,Vm,在一定条件下是,常数,，但体内过程受到各种因素影响而变化时，,会发生变化,。,1、当KmC时，米氏方程可简化为：,（线性动力学）,2、当K,m,C,，则,这与线性动力学药物总清除率相同，即与血药浓度无关。,（2）当血药浓度较高时，,C,Km,，则,药物总清除率与血药浓度成反比，血药浓度增大一倍，总体清除率减少至原来的一半。,（3）当一种药物既有线性消除，也有非线性消除时,可见，,当一种药物既有线性消除也有非线性消除时，总清除率为两种清除率之和。,3、t,1/2,将米氏方程积分重排得：,（,P271，116,式）,可见，随血药浓度增大，半衰期延长。,讨论：,（1）当血药浓度较低时，,Km,C,，则,为线性动力学特征。,（2）当血药浓度较高时，,C,Km,，则,此时，药物的半衰期随血药浓度的增加而延长。,如阿斯匹林：,剂量,t,1/2,3.1h 7h 8h,可见,剂量增加，半衰期延长,，但不管剂量如何，当体内药物浓度充分降低后，消除总是符合一级动力学过程。,4、血药时曲线下面积,可见，血药浓度时间曲线下面积不成正比关系。,当剂量低到K,m,C,0,/2时，,曲线下面积与剂量成正比。,当K,m,C,0,/2时，,曲线下面积与剂量平方成正比。,5、稳态血药浓度,可见，增加剂量时，平均稳态血药浓度高于剂量增加的幅度。,具有非线性药物动力学特征的药物当多次给药达到稳态 时，给药速率等于药物消除的速度。,给药速率R,达稳态时药物消除速度,