HR+Her2_晚期乳腺癌的治疗选择

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,HR+/Her2-,转移性乳腺癌的治疗选择,-,从专家共识到临床实践,冉 然,北京大学肿瘤医院 乳腺内科,2016-5-25,病例介绍,患者基本信息,王,，女性，,56,岁，已绝经,疾病诊断信息,主诉：,左乳癌改良根治术后,6,年，发现肝转移,既往史：,否认高血压病、冠心病史，,否认糖尿病史,病例介绍,2009-10,乳腺超声发现,左乳外上象限,低回声结节，大小约,4.8X3.2cm,，呈不规则形，结节边缘不光整，不清晰，未见明显钙化灶。周围腺体结构扭曲，结节周围导管无扩张。,CDFI,：内可见血流信号,提示：左侧乳腺实性结节,符合,BI-RADS 5,类，考虑,Ca,双侧腋窝未见肿大淋巴结,2009,年,10,月行左乳肿物穿刺,病理：浸润性导管癌,II,级,ER,（,+75%,），,PR,（,+75%,），,HER-2,（,2+,），,Ki-67( 50-75% ),FISH,无扩增,cT2N0M0,新辅助治疗,2009-10-27,至,2010-03,外院行,AT,方案新辅助化疗,6,周期,表柔比星,130mg,，,d1,紫杉醇,300mg,，,d1,2010,年,3,月超声评效示,SD(4.8cm4.0cm),Q21d,手术治疗,手术方式,左侧乳腺癌改良根治术（,2010-03-09,）,术后病理：浸润性导管癌，,II,级，伴低级别导管内癌（约,70%,），肿物大小,4*1cm,，部分癌细胞伴退变，间质轻度纤维化，无脉管癌栓。腋窝淋巴结转移（,0/12),病理分期：,ypT2N0M0,术后辅助治疗,辅助化疗,无,辅助放疗,无,辅助内分泌治疗,他莫昔芬,X 5,年,50,岁，未绝经,T2N0M0,Luminal B,HER-2,阴性,出现症状及肝功能异常,2015,年,2,月：肝区不适,2015,年,4,月：,AST,225,IU/L,，,ALT,278,IU/L,AST 62 IU/L , ALT 19 IU/L,CEA 31.07 ng/ml CA153,417.4,U/ml,保肝治疗后,首次出现复发转移,2015,年,4,月：腹部,CT,示肝多发转移，较大者位于,S8,段，约,6.5x4.6cm,转移灶穿刺活检,2015,年,4,月肝占位穿刺：低分化腺癌，符合乳腺癌转移,ER,（中等,+50%,），,PR,（中等,+50%,），,HER-2,（,1+,），,Ki-67( +20%),DFS,5,年,(TAM,停药,12,个月内）,一线治疗的选择,内分泌治疗？,化疗？,一线治疗的选择,内分泌治疗？,（,1,）原发灶和转移灶,ER(+50%),PR(+50%),Her2,阴性,（,2,）,DFS,时间大于,2,年,（,3,）,新辅助化疗疗效欠,佳,化疗？,（,1,）,TAM,治疗期间复发,（,2,）内脏转移,（肝脏多发）,（,3,）,内脏危象,内脏危象,：,是指严重的器官功能障碍，可通过患者症状和体征、实验室结果以及病情发展较快几个方面进行评估。内脏危象不仅是内脏存在转移，更意味着重要的内脏问题导致临床治疗需更快速地采用有效方案。,一线治疗,给药时间,给药方案,2015,年,4,月至,2015,年,9,月,多西他赛,75mg/m2 60mg d1,、,d8,（过敏）,吉西他滨,1000mg/m2 1400mg d1,、,1600mg d8,Q21d 8cycles.,毒副反应：呕吐,0,级，血小板下降,2,级，肝功能增高,2,级,周围神经毒性,0,级,一线治疗的疗效评价,右肝（,S8,）,右肝（,S8,）,治疗前,65mm,55mm,病例介绍,右肝（,S8,）,右肝（,S8,）,治疗前,65mm,55mm,2,周期,48mm,37mm,缩小,29%,SD,病例介绍,右肝（,S8,）,右肝（,S8,）,治疗前,65mm,55mm,2,周期,48mm,37mm,缩小,29%,SD,4,周期,30mm,28mm,缩小,52%,PR,病例介绍,右肝（,S8,）,右肝（,S8,）,治疗前,65mm,55mm,2,周期,48mm,37mm,缩小,29%,SD,4,周期,30mm,28mm,缩小,52%,PR,6,周期,25mm,27mm,缩小,57%,PR,病例介绍,右肝（,S8,）,右肝（,S8,）,治疗前,65mm,55mm,2,周期,48mm,37mm,缩小,29%,SD,4,周期,30mm,28mm,缩小,52%,PR,6,周期,25mm,27mm,缩小,57%,PR,8,周期,25mm,27mm,缩小,57%,PR,全程管理治疗模式,维持治疗,化疗维持治疗,原方案维持：吉西他滨,换药维持：卡培他滨,内分泌维持治疗,AI,氟维司群,后续治疗的选择,内分泌,维持治疗？,（,1,）原发灶与转移灶,HR(+),比例（,50%-75%,）,（,2,）毒副反应轻、方便,（,3,）,无内脏危象,化疗,维持治疗？,（,1,）临床研究数据多,吉西他滨,（,2,）依从性,维持治疗,虽然缺乏临床试验数据，但对于,HR+/HER2-,晚期乳腺癌患者化疗后的,内分泌维持治疗，是一个合理选择。,后续治疗的选择,内分泌,维持治疗？,（,1,）原发灶与转移灶,HR(+),比例（,50%-75%,）,（,2,）毒副反应轻、方便,（,3,）,无内脏危象,化疗,维持治疗？,（,1,）临床研究数据多,吉西他滨,（,2,）依从性,手术,辅助内分泌治疗,辅助治疗,结束后,1,年,辅助治疗结束超过,1,年,内分泌耐药,内分泌敏感,继发内分泌耐药的定义,备注：耐药性具有连续性，这些定义主要适合临床试验，不一定适合临床实践。,继发性（获得性）内分泌耐药,辅助内分泌治疗,2,年,且结束,12,个月内复发,原发性内分泌耐药,辅助内分泌治疗,2,年内复发,Cardoso F, et al.,Annals of Oncology.,2014 Sep 18 Epub;,转移,一线,一线内分泌,PD6,个月,一线内分泌,PD6,个月,继发性（获得性）内分泌耐药,原发性内分泌耐药,继发内分泌耐药后的选择,NCCN,指南中建议，激素受体阳性乳腺癌，辅助治疗期间及结束,1,年内复发的患者，其治疗原则与晚期一线,ET,失败患者相同,现有大型临床研究中，均将此两种患者类型作为内分泌治疗耐药患者，进行统一研究,晚期乳腺癌的继发内分泌耐药治疗,-,入组人群,N = 851,HR+/HER2-,辅助治疗期间,辅助治疗结束,1,年内,晚期内分泌治疗期,绝经后,TAM,类药物进展为主,0020/0021,研究,氟维司群,250mg,CONFIRM,研究,氟维司群,500mg,N = 736,HR+/HER2-,辅助治疗期间,辅助治疗结束,1,年内,1,线内分泌失败,未化疗,绝经后,N = 521,HR+/HER2-,辅助治疗期间,辅助治疗结束,1,年内,晚期内分泌治疗失败（允许多线）,1,线化疗,绝经前,+,绝经后,PALOMA3,研究,Palbociclib+,氟维司群,0020/0021,：氟维司群,250mg,注册研究（,III,期研究）,患者人群绝大部分为,TAM,治疗期间进展,内分泌治疗失败的绝经后晚期乳腺癌妇女,氟维司群,250mg (n=428),阿那曲唑,1mg (n=423),2,项研究的合并分析,R,1:1,主要终点：,TTP,次要终点,ORR,DOR,TTF,TTD,耐受性,TTP=,至肿瘤进展时间；,ORR=,客观缓解率；,DOR=,缓解持续时间；,TTF=,至治疗失败时间；,TTD=,至死亡时间,Robertson JFR, et al. Cancer 2003; 98:229-238.,结论：氟维司群,250mg,与阿那曲唑,1mg,疗效相似,Robertson JFR et al. Cancer 2003; 98: 229238,Hazard ratio (95.14% CI):0.95 (0.821.10); p=0.48,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,0,6,12,18,24,30,36,Median follow-up 15.1 months,Time to progression (months),Proportion not progressed,Fulvestrant 250 mg,Anastrozole 1 mg,Median TTP:Fulvestrant 5.5 months Anastrozole 4.1 months,结论：氟维司群关节疾病发生率明显更少，安全性良好,氟维司群耐受性良好，不良事件总体发生率与阿那曲唑相似，多数不良事件都是轻微和短暂的,氟维司群关节疾病的发生率显著低于阿那曲唑,(P=0.0234),预先定义不良事件,1,(,中位随访,27.0,个月,),氟维司群,(n=428) %,阿那曲唑,(n=423) %,P,值,消化道不适,48.7,45.4,0.4052,热潮红,21.7,22.2,0.8036,关节疾病,8.3,12.8,0.0234,血栓类疾病,3.5,4.5,0.4599,尿道感染,8.7,5.9,0.1270,阴道炎,2.6,1.9,0.5085,体重增加,1.4,2.1,0.4410,1. Howell A, et al. Cancer 2005; 104: 236,239.,2. AstraZeneca Data On File.,CBR, clinical benefit rate; DoCB, duration of clinical benefit; ORR, overall response rate; OS, overall survival; PFS, progression-free survival; QOL, quality of life.,Di Leo A, et al.,J Clin Oncol,.,2010;28(30):4594-4600.,氟维司群,500mg vs. 250mg,：,CONFIRM,N = 736,内分泌治疗失败的,激素受体阳性绝经后进展期乳腺癌,（,辅助治疗期间后结束,1,年内进展,，或,接受晚期一线内分泌治疗失败,）,首要研究终点,:,TTP,次要研究终点,:,ORR, CBR, DoCB, OS, QOL,氟维司群,500 mg,重要基线特征：,既往内分泌治疗可为他莫昔芬也可为,AI,几乎一半的患者在辅助内分泌治疗期间进展：,FUL 500, 48%; FUL 250, 45%,氟维司群,500mg vs. 250mg,：,CONFIRM,主要终点：,TTP,500mg,较,250mg,显著降低进展风险,20%,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,39,42,45,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,无进展生存率,时间,(,月,),HR=0.80,95%CI=0.68-0.94,P=0.006,氟维司群,500mg (n=362),氟维司群,250mg (n=374),Di Leo A, et al. J Clin Oncol 2010; 28:4594-4600.,氟维司群,500mg vs. 250mg,：,CONFIRM,0.1,0,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,0,4,8,12,16,20,24,28,32,36,40,44,48,52,56,60,64,68,72,76,80,Fulvestrant 500 mg,Fulvestrant 250 mg,Time (months),Proportion of patients alive,Hazard Ratio (95% CI),0.81 (0.69, 0.96),p-value,0.016*,* Nominal value,cannot be claimed as statistically significant as no adjustments were made for multiplicity,Angelo Di Leo, Presented at SABCS 2012,次要终点：,OS,500mg,较,250mg,延长,4.1,月总生存,中位,OS,26.4m,vs.,22.3m,氟维司群,500mg vs. 250mg,：,CONFIRM,1-4,级不良事件,(%),500mg,(n=361),250mg,(n=374),子宫内膜异常增生,0,0,胃肠功能障碍,20.2,20.3,热潮红,8.3,6.1,注射部位反应,13.6,13.4,缺血性心血管疾病,1.4,1.9,关节疾病,18.8,18.7,骨质疏松,0.3,0,血栓事件,0.8,1.6,泌尿道感染,2.2,2.1,阴道炎,0.8,0.3,体重增加,0.3,0.3,Di Leo A, et al. J Clin Oncol 2010; 28:4594-4600.,3,级不良事件,(%),500mg,(n=361),250mg,(n=374),子宫内膜异常增生,0,0,胃肠功能障碍,2.2,0.3,热潮红,0,0,注射部位反应,0.3,0,缺血性心血管疾病,0,0.8,关节疾病,2.2,2.1,骨质疏松,0,0,血栓事件,0.6,1.1,泌尿道感染,0.3,0.3,阴道炎,0,0,体重增加,0,0,500mg,较,250mg,没有显著增加不良事件发生率,PALOMA3-,随机双盲,III,期研究,HR+,、,HER2- ABC,绝经前,/,围绝经期*,/,后,既往内分泌治疗进展,-,正在辅助或辅助治疗,12,个月内进展,-ABC,内分泌治疗中进展,1,次既往化疗,Palbociclib(125mg QD:,给,3w/,停,1w),+,氟维司群,(500gm IM,每,4,周,),安慰剂,(125mg QD:,给,3w/,停,1w),+,氟维司群,(500gm IM,每,4,周,),2:1,随机分配,N=521,Turner NC, et al. 2015 ASCO Abstract LBA502.,允许多线失败,主要终点：,PFS,Turner NC, et al. 2015 ASCO Abstract LBA502.,Turner NC, et al. 2015 ASCO Abstract LBA502,.,晚期内分泌耐药乳腺癌的治疗选择,n,TTP,（,months),0020/0021,阿那曲唑,1mg,423,4.1,氟维司群,250mg,428,5.4,CONFIRM,氟维司群,250mg,374,5.5,氟维司群,500mg,362,6.5,PALOMA3,研究,氟维司群,500mg,174,3.8,Palbociclib+,氟维司群,500mg,347,9.2,一线治疗,-,维持治疗的选择,给药时间,给药方案,2015,年,9,月至,2016,年,4,月,氟维司群,500mg Q4W,毒副反应：消化道反应,1,级，热潮红,1,级,病例介绍,-,维持治疗,治疗前,最大径,25mm,病例介绍,-,维持治疗（缩小）,治疗前,治疗,3,个月后,最大径,21mm,治疗前,最大径,25mm,疾病出现进展,-,二线治疗,2016-4,腹部,CT,：肝脏,S7,新发转移结节,疾病出现进展,-,二线治疗,2016-4,腹部,CT,：肝脏,S5,新发转移结节,疾病出现进展,2016-4,腹部,CT,：肝脏,S8,多发转移较前相仿,DFS,12,个月,二线治疗,给药时间,给药方案,2016,年,5,月至今,长春瑞滨,25mg/m2,，,40mg d1,、,d8,，,Q21d,。,毒副反应：呕吐,0,级，白细胞下降,2,级，肝功能增高,1,级,手足综合征,2,级,总结与反思,病理,HR(+)/HER2(-),绝经后，继发内分泌耐药,多发肝转移,化疗内分泌治疗,诊断,TAM,辅助内分泌,一线化疗,手术,内分泌维持治疗,二线化疗,5+7,个月,6 AT,新辅助化疗,复发,PD,谢,谢,知识回顾,Knowledge Review,