血容量扩充药

Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,血浆容量扩充药,plasma expanders,第一节 概 述,定义,:,是一类由高分子化合物构成的胶体溶液或被制成乳剂，适当浓度时具有近似或高于生理值的胶体渗透压，输入血管后在一定时间内维持乃至增加血容量,故称为,血容量扩充药,。,包括：血液制品、晶体液、,胶体液,三类。,全血、血浆、清蛋白等血液制品扩溶持久，但价格昂贵，来源有限、不易久贮，且可引起输血反应，传染疾病等不良后果。,葡萄糖、氯化钠等晶体液虽能补充血容量，但维持时间短暂，且易引起组织水肿。,胶体液,则无上述缺点，且可改善微循环，但除氟碳化合物外均不能栽氧、递氧，也无营养、免疫等功能，,不能完全代替血液,。,胶体液主要为人工合成品，目前有,羟乙基淀粉、右旋糖酐、明胶,和,氟碳化合物,四类。其发展历史如下：,药 名 年 代 研制者,明 胶 1915,右旋糖酐,1945,血定安 1965,B. Braun,706,代血浆 1970,Chinese,海豚素 1972,Hoechst,羟乙基淀粉（,HES 450/0. 7) 1974 Fresenius,贺斯（,HAES-Steril) 1980 Fresenius,贺斯仿制品 1995,B. Braun, Abbott,万纹（,HES 130/0.4) 2000 Fresenius,理想条件,无毒性、无抗原性、无热原质；,输注后能在血管内适度存留，起到有效血容量替代作用；,较易排出体外或被机体代谢，不在体内过分持久蓄积；,在有效剂量范围内，对血液有形成分和凝血系统无明显干扰，对主要脏器无明显的损害，对机体内环境平衡无明显的不良影响；,性质稳定，在不同的温度下可长期保存。,目前尚没有一种制剂完全符合上述要求。,血容量扩充药为,非均匀体系,，,由分子量大小不等的成分组成，每种制剂的分子量为,平均分子量,（,MW,）。,平均分子量的大小和分子量的分布影响生物学效应。,分子量较,大,者不易从肾排出,，,在血中存留时间较长，,扩容作用较持久,；,分子量较,小,者扩容作用较短暂,，,改善微循环作用较强,。,不良反应,血浆容量扩充药一般共有的不良反应,1.,类变态反应,分子量均较大，具有一定的抗原性。,有些未能找出抗原,-,抗体的证据，故称类变态反应。,2.,降低机体抵抗力,对机体来说均为异物，进入血液后迅速被单核巨噬细胞和粒细胞吞噬,吞噬功能,细胞免疫、体液免疫,抵抗力,诱发或加重感染和休克。,3.,凝血障碍,用量较大时,稀释血液,血小板、凝血因子浓度,药物本身也影响凝血机制。,临床使用应适当剂量，以免创面渗血不止或出现自发性出血。,4.,热原反应,与制剂质量有关。,引起发冷、寒战、体温,随着工艺德改进、质量,此反应已逐渐减少,5.,肝功能损害,常用的血容量扩充药对肝脏无明显毒性，但均可引起转氨酶,，一般短期内完全恢复。,6.,其他,：,水电解质紊乱、干扰实验室检查。,第二节 常用药物,羟乙基淀粉,（,hydroxyethyl starch,或,hetastarch,，,HES,）,于20世纪70年代面世。,原料：,玉米,。将高分子量支链淀粉降解，在碱性条件下以环氧乙烷进行羟基化，并经进一步加工处理后制成。,第一代：高分子量、高取代级的,羟乙基淀粉,第二代：中分子量、中取代级的,羟乙基淀粉,第三代：中分子量、低取代级的,羟乙基淀粉,体内过程,进入体内后，由血清,-,淀粉酶不断降解，平均分子量不断下降，溶液中高分子量颗粒不断降解，补充中分子量颗粒。,中分子量颗粒,有效发挥胶体渗透活性，,维持胶体渗透压。,颗粒分子量,50000,时，很快经肾小球滤过排出；少量经粪便排出；极少量参与代谢，产生,CO,2,由肺呼出。,HES,从循环中消失可分为三个时相：,18快速排出，半衰期2,h；17h；30%,慢速排出，半衰期67,h。,HES,具有扩充血容量的作用,正常输注,1000ml,后,10min,，血容量较输注前平均增加,900ml,，至,6h,减至,415ml,，至,24h,还保持,285ml,。,作用机制,HES,的效应取决于其,平均分子量,和,取代级,（,MS,）,平均分子量：关系到扩容效果,取代级：与在血液循环中停留时间有关。,MS,：支链淀粉上羟乙基与糖基结合的比值，由于淀粉经,羟乙基化,后获得,抗淀粉酶,的能力而减慢降解速度，它决定了,HES,的半衰期。,按分子量：,低分子量（,40 000,70 000,）,中分子量（,130 000,200 000,）,高分子量（,400 000,700 000,）,按取代级：,高取代级（）,半衰期长,低取代级（）,半衰期短,几种制剂,706,代血浆,（国产）：含,0.9%,氯化钠的,6%,羟乙基淀粉注射液，平均分子量：,25000,45 000,，,MS,：，属,低分子量高取代级,HES,，,功效与低分子右旋糖酐类似。由于其在降解法制作后未经提取,存在高过敏原问题；同时，用量稍大,凝血机制,，故剂量应控制在每日,1000ml,内，加之扩容效力较低，,临床难以广泛应用。,目前常用的是,6%HES,制剂,，属,中分子低取代级,输入体内后其峰值血浆扩容效力为100%，此后维持4,h,左右，6,h,后仍有72%的扩容效力，若应用10%,HES,则效力更强。,HES,可显著增加病人的心脏指数和组织氧供，降低全身血管阻力。其提高渗透压突出，,强度及维持时间长，,对渗透压下降引起的血管内容量不足和组织水肿疗效好,。,万汶,新一代,HES,，平均分子量,130 000,，取代级（,中分子量低取代级,），浓度,6%,。初始扩容作用可持续4,h，,血管内半衰期,3h,，长期应用无蓄积，对肾功无影响，,更安全，可用于婴幼儿的容量替代治疗,。,临床应用,预防和治疗各种原因的低血容量休克,血栓性疾病,体外循环时的预充液,红细胞的保存液,预防急性肾衰竭,不良反应,类过敏反应,机制不清楚。抗原性很弱，血清抗体滴度很低或无。,可能系羟乙基淀粉被代谢成不同大小分子，其中,高分子量颗粒,直接激活补体或激肽等而诱发变态反应,凝血功能改变,与分子量和取代级有关。,大剂量应用，,高分子量高取代级,（）引起纤维蛋白原、凝血酶变化，血小板明显减少，功能受抑。,临床应限量使用，且输入期间应严密监测凝血功能。,中分子量低取代级,（）对凝血机制,无影响,，为防止扩容导致过度血液稀释，也应控制剂量（,50mlkg,-1,）,明胶制剂,（,gelatins,）,是以精制动物皮胶或骨胶为原料，经化学合成的血浆容量扩充药。,1915年由,Hagan,应用于临床，初期的明胶制品扩容作用弱且不良反应率高而被淘汰。,目前应用的：尿素交联明胶,变性液体明胶,尿素交联明胶（多肽）：由牛骨明胶蛋白经过热降解后生成明胶水解蛋白，再通过尿素桥联而成。,产品：,血代、菲克血浓,（国产）,变性液体明胶：用琥珀酸酐作反应剂，与明胶分子的碱性基团结合而增加酸性的羧基。,如血安定,是降解的琥珀酰化明胶聚合物，与血浆等渗，各项指标与人体血液相似，对人体内环境影响轻微，大剂量使用对凝血功能无明显影响，生物半衰期,4h,。,体内过程,分子量相对较小，,血管内存留时间较短,，维持血容量的有效时间,3-4h,，易被肾排泄，对凝血功能影响轻，,没有明显剂量限制。,制剂含有,大小不同分子,，静输后,30%,的小分子迅速离开循环,，,70%,的,大分子较长时间停留在循环,。,80%,肾小球滤过，,48h,内排出；,10%,经粪便排出；,1%,以,CO,2,形式从呼出气排出。,临床应用,防治低血容量性休克,体外循环预充,血浆置换,预防和纠正硬膜外、腰麻的低血压,创伤急救节约用血和血液保护必不可少的药物,不良反应,变态反应,发生率,0.066-0.146%,不是免疫过程的结果,是明胶类直接作用于肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放化学介质所致。,一些风湿患者有抗胶原抗体，与明胶过敏样反应有关。需慎用。,预先给,H,1,受体阻断药可减少变态反应发生。,右旋糖酐,（,dextran,）,于20世纪40年代应用于临床，具有扩容时间长，改善微循环等优点，,曾用,作休克初步治疗的,首选胶体溶液,。,但随着,HES、,变性明胶的出现，加上右旋糖酐对凝血功能有明显影响，又有右旋糖酐-半抗体的潜在变态反应，需预先注射大剂量的单价半抗原-右旋糖酐以防发生致命的变态反应。因此，,右旋糖酐的临床应用在很大程度上受到限制。,右旋糖酐又名葡聚糖，是以蔗糖为原料，由肠膜状明串珠菌产生的右旋糖酐蔗糖酶合成，再经人工处理而生成的葡萄糖聚合物。,用于临床上的产品有两种：,中分子右旋糖酐，平均分子量（,M,）约为,70000,，称为,dextran-70,；,低分子右旋糖酐，其,M,约为,40 000,，称为,dextran-40,。,体内过程,右旋糖酐的肾阈值为分子量,55 000,，,其体内过程主要取决于分子量的大小。,低分子较中分子更多被肾小球滤过，有效半衰期约为,6h,；中分子有效半衰期为,12h,。,50,一,70,的右旋糖酐随尿排出，其余部分经肝代谢，降解为,CO,2,和,H,2,O,。,部分大分子量的可被单核细胞摄取，在单核巨噬系统内蓄积。,药理作用,1.,扩容,：,1g,右旋糖酐可增加血容量,18ml,，维持时间随分子量大小而变化。,2.,影响凝血功能,也与分子量及用量有关。,大剂量抑制血小板聚集,右旋糖酐覆于血小板膜和血管内皮上，加速纤维蛋白溶解，并与体内肝素产生协同作用。,3.,改善微循环,低分子：抑制血小板和红细胞聚集,降低血粘度,抑制凝血酶,临床应用,作为,扩容,的制剂是,6,的,中分子右旋糖酐,，含氯化钠。,主要适应证：防治低血容量性休克。,推荐剂量为,1g,kg,，最大剂量不超过,kg,为宜，以免血液过度稀释致凝血功能障碍。,低分子右旋糖酐,主要用于,低血容量性休克、预防急性肾衰竭、脂肪栓塞,；有时作为,人工心肺机部分预充液,、,血管造影剂毒性反应的预防药,临床所用浓度为,10,，溶于,5,的葡萄糖制剂中。由于其分子量小，相同剂量时渗透压较中分子为高，因此，血容量增加作用明显，但持续时间短。为此最好在手术前、手术中和手术后连续应用。,24h,用量为,10,15ml,kg,，经,6,12h,输入，每天,1,次，连续,3,5,天，必要时每隔,1,天输,1,次，直至无血栓形成的危险为止。,不良反应,1.,类变态反应,，为右旋糖酐的主要不良反应如皮疹、荨麻疹、血管神经性水肿，一般发生率为，停止给药即可消失。,严重的过敏反应（发生率）与输注右旋糖酐前病人血清中已存在的右旋糖酐反应抗体（,dextran-reacting antibodies,，,DRA,）有关。,2.,肾功能衰竭,当肾灌注已减少时容易发生，可能系小分子右旋糖酐迅速滤过后堵塞肾小管所致，故在肾功能受损时应避免使用。,3.,凝血障碍,禁用于血小板减少症及出血疾病。由于扩充血容量，心功能不全病人应慎用。,全氟碳化合物,（,perfluorocarbons,，,PFC,）,具有广泛生物医学用途的,大家族,。,1966,年,Clark,和,Gollan,实验证明：自主呼吸的小鼠可以淹没在常压下全氟液体中而存活,全氟碳化合物可作为呼吸气体载体的生物医学研究。,体内过程,PFC,是将碳氢化合物中的,氢原子全部由氟原子替代,而产生的一种类环状或直链状有机化合物。,这些化合物直径在以下，是不溶于水的,惰性物质,，除溶解一些气体和极少数物质外，对蛋白质、脂类、糖类、无机盐和氢原子,完全不溶，,与血液也,不相混合。,化学性质非常稳定，无毒，在体内不发生代谢转化。,PFC,大部分,在失去表面活性后,由肺排出,，几乎不由肾排出，粪便仅排出微量。,另一,部分,进入肺、脾等被,巨噬细胞吞噬,。输注后,96h,内对单核吞噬细胞吞噬有一定抑制，很快恢复。,药理作用,PFC,必须制成不溶于水的乳剂，否则易造成栓塞。,PFC,平均分子量万左右，,扩容好,药理作用,目前应用的氟碳乳剂：两种,Fluosol-DA,（,20%,），,由三种溶液组成,是含全氟萘烷、全氟三丙胺、卵磷脂及甘油的原液；,是含氯化钠及碳酸氢钠的附加溶液,C,；,是含电解质及羟乙基淀粉的附加溶液,H,。原液应保存在,-5,-30,，附加溶液保存在,4-10,。使用前以附加溶液溶解原液，,15,20min,即全部溶解，应于,24h,输完。,Fluosol-43,药理作用,与其他血浆容量扩充药,不同之处：,PFC,具有,载氧能力,PFC,载氧能力,主要来自,物理性溶解,，,遵循亨利定律：氧分压与氧含量呈直线关系。随着氧分压的改变，氟碳化合物可以溶解或释放出氧。,不像血红蛋白与氧可逆性化学结合。,PFC,的载氧能力,不强,，必须使用,高浓度氧吸入,才能发挥最好作用。,在急性出血性休克，输注,PFC,血氧含量，心排出量，,BP,，心率,抗休克作用优于羟乙基淀粉。,临床应用,失血性休克,找不到合适血型的手术代替输血,一氧化碳中毒,器官或断肢的灌注保存,作为人工心肺机的预充液,拒绝输血者,输注前无须做配型和交叉试验，,不影响血液的氧离解过程,不影响骨髓造血,对大鼠胚胎无毒性和致畸作用,禁忌症,明显肺功能不全,肝或肾功能严重障碍,网状内皮系统功能亢进,过敏体质,慢性贫血,妊娠早期,Coomb,试验阳性,不良反应,组织纤维化,诱发粒细胞聚集的自限性急性反应,一过性,BP,（有些人）,输注前应先静脉注射,1ml,试验剂量，密切观察,10min,，无反应再给全量。,输注前给糖皮质激素可减轻反应的发生,除非紧急，输注速度不应,-1,.min,-1,1.血浆容量扩充药共有的不良反应有哪些？,2.羟乙基淀粉的临床应用及不良反应有哪些？,3.明胶制剂的临床应用有哪些？,4.右旋糖酐的临床应用及不良反应有哪些？,思考题,