药理学第十八章抗精神失常药

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,Chapter 18,抗 精 神 失 常 药,antipsychotic,drugs,精神障碍袭向现代人,全球有近四分之一，我国亦有10%的人受到失眠,抑郁症,精神分裂症的困扰,精神病分类,（了解）,精神病病因（了解）,抗精神病药物,脑内DA神经元功能亢进,脑内5-HT能系统功能的缺损,脑内GABA神经元的退变,脑内NA功能不足,新近提出的兴奋性氨基酸系统功能低下等,迄今为止，只有脑内DA系统功能亢进学说比较成熟，得到认可,。,化学结构,吩噻嗪类,-,氯丙嗪,(重点),丁酰苯类,硫杂蒽类,其他类,分类,精神失常,(,psychiatric disorders),是由多种原因引起的精神活动障碍，表现为情感、思维和行为异常。,精神分裂症,躁狂症,抑郁症,焦虑症,精神活动失调，情感、思维和行为与外界不协调。,情绪高涨，联想迅捷，动作增多,情绪低落，反应迟钝，动作减少，悲观厌世，还有自杀倾向,神经衰弱和癔病，焦虑不安,抗精神病药,抗躁狂药,抗抑郁药,抗焦虑药,型:阳性症状为主,（幻觉、妄想）,型阴性症状为主,（情感淡漠，主动性缺乏）,与,精神、情感、行为有关的部位,黒质纹状体通路（,所含DA占全脑含量70%以上,）,是,锥体外系运动功能,的,高级中枢,。,DA,帕金森病（帕金森综合症）,DA,不自主运动（手足徐动症、舞蹈病）,脑,内,dopamine,能神,经,通路,中脑边缘通路 及中脑皮质通路,结节漏斗通路,与,内分泌活动、体温调节有关。,精神病主要是由这两条神经通过的DA能神经功能亢进所致,抗精神病药阻断这两条通路的,DA受体,而产生效应的。,脑内,DA,受体及其亚型,已证实脑内存在,5,种,DA,亚型受体,D,1,、,D,2,、,D,3,、,D,4,、,D,5,D,1,样受体（D,1,-like,receptors）D,1,、D,5,亚型,D,2,样受体（D,2,-like receptors） D,2,、D,3,、D,4,亚型,脑内,DA,神经通路主要存在,D,2,样受体,D,4,亚型受体特异性地存在于中脑,-,皮质和中脑,-,边缘,DA,通路,新近报道，尸检结果发现精神分裂症患者脑内,D,4,亚型受体,上调高达,600%,，表明,D,4,亚型受体与精神分裂症的发生和,发展密切相关,目前仅发现氯氮平对其具有高亲和力，这是十分有意义的,发现,结节,-,漏斗通路主要存在,D,2,样受体中的,D,2,亚型。,抗精神病药阻断D,2,样受体产生抗精神病作用,D1、 D5 、,D2、D3、D4,DA-R,D1样受体,D2样受体,脑内DA神经通路,（,D2、D3、,D4,）,中脑-皮质,中脑-边缘,结节-漏斗,吩噻嗪类 phenothiazines,氯丙嗪 chloropromazine,奋乃静 perphenazine,氯丙嗪,(冬眠灵 ),chloropromazine,wintermin,体内过程,(,了解,),作用机制,(,熟悉,),药理作用,(,掌握,),临床应用,(,掌握,),不良反应,(,掌握,),口服,吸收不规则,（,食物及药物,影响,其吸收,），,静,脉,给药易致,血栓性静脉炎,，宜深部肌肉注射。,个体差异大,，应注意剂量的个体化。,体内分布广，,脑内浓度可达血浆浓度的10倍,药物在体内,消除随年龄递减,，老年患者应减量。,【体内过程】（,了解）,主要通过,阻断中枢D,2,发挥作用-中枢作用,【作用机制】(熟悉),中脑-边缘通路,中脑-皮质通路,黑质-纹状体通路,结节-漏斗通路,抗精神病,锥体外系,内分泌系统,Block,外周 和 M-R,植物神经系统,延髓催吐化学感受区,D,2,受体,直接抑制,-外周作用,中枢的多巴胺神经通路的D,2,受体,Block D,2,R,Block D,2,R,Block D,2,R,Block,镇吐作用,延脑呕吐中枢,体温调节中枢,体温调节,中枢作用,【药理作用】(,掌握,), 安定、镇静,中枢作用 中枢抑制作用,特点,出现,快,，但,易形成耐受性,正常人及精神病患者,均有效,镇静安定,迅速消除兴奋躁动,抗精神病作用, 抗幻觉、妄想,特点,出现,慢,(6周6月才充分显示)，,不易,形成耐受性,无根治,作用,中脑-边缘通路,中脑-皮质通路,阻断,D,2,R,大,剂量不引起麻醉,无后遗效应,强,选择性.,胆碱能神经功能相对亢进,2.,对锥体外系的影响,黑质-纹状体通路,D,2,R敏感性增加（受体增敏）,帕金森氏综合征,迟发性运动障碍,肌张力增高的症状,阻断D,2,R,急性肌张力障碍,静坐不能,中老年,青少年,青壮年,随意,运动,黑质,纹状体,+,GABA,DA,ACh,DA,ACh,DA,ACh,Normal,脊髓前角,运动神经元,较强,，但,对前庭刺激所致,的,呕吐,无效,直接抑制延脑呕吐中枢,抑制延脑催吐化学感受区,旁,的,呃逆中枢,对抗,顽固性呃逆,对,发热者及正常人,均有降温,作用。,降温作用,随环境温度的改变而改变,。,直接抑制,体温调节中枢,体温下降,阻断D,2,受体,延脑催吐化学感受区,小剂量,大剂量,2、阻断M受体(,弱,),口干、便秘、视力模糊等。,（二）植物神经系统,1、阻断受体(,强,),血管扩张血压下降,翻转,Adr,的升压效应,大剂量体位性低血压,ADR多，反射性心率且易耐受,不用作降压药,治疗,氯丙嗪低血压NA,FSH,LH,ACTH,生长素,催乳素,抑制因子,FSH释放因子,LH释放因子,ACTH释放素,促生长激素,催乳素,乳房肿大泌乳,排卵延迟,闭经等,肾上腺皮质功能不全 (GCS ),生长迟缓,表现,垂体,下丘脑,（三）对中枢性内分泌机能影响,阻断,D,2,R,乳腺增生乳腺癌,慎用或禁用,氯丙嗪,试用于巨人症,结节-漏斗通路,儿童,1、精神分裂症,型精神分裂症（精神,运动性兴奋,和,幻觉妄想,为主,）,急性期,效果好,，,慢性精神分裂,症,疗效差,，,且,无根治,作用,型,（情感淡漠、主动性缺乏）,无效,，甚至加重。,其它精神病,伴有的兴奋、躁动、紧张、幻觉和妄想,、,症状性精神病,兴奋、躁动、幻觉、妄想等症状的效果亦较好。,器质性精神病,如脑动脉硬化、感染中毒性精神病等精神病,条件：小剂量，且症状控制后须停药,。,【临床应用】,(,掌握),（1）低温麻醉：氯丙嗪物理降温（冰袋、冰浴）,用于心脑手术，保护重要脏器,止呕及治疗顽固性呃逆,药物中毒,疾病,1）呕吐,效果好，但,对,晕动症所致呕吐,无效,2）顽固性呃逆,低温麻醉及人工冬眠,（2）人工冬眠,适应症：严重创伤、感染性休克、高热惊厥、,中枢性高热及甲状腺危象等辅助治疗,冬眠合剂的组成,：氯丙嗪异丙嗪度冷丁,如强心苷、吗啡、四环素等,尿毒症、癌症、放射病等,体温,氯丙嗪,度冷丁异丙嗪,中枢抑制作用,深睡,基础代谢,组织耗氧量,有利于危重患者度过缺氧、缺能阶段,为进行其他抢救措施,赢得时间,植物N 传导阻滞,对缺O,2,的耐受力,对伤害性刺激的反应性,常见不良反应,锥体外系反应,过敏反应,急性中毒反应,精神异常,惊厥或癫痫,Adverse reaction,1、常见不良反应,中枢抑制症状,嗜睡、淡漠、无力,阻断,M,受体：,口干、便秘、视物模糊,阻断,受体：体位性低血压,内分泌系统,乳房肿大、闭经、生长减慢,植物神经系统,局部刺激症状,静脉注射可致血栓性静脉炎,宜深部肌肉注射,治疗,苯海索,(,安坦,),2、,锥体外系反应,帕金森综合征,急性肌张力障碍,静坐不能,氯丙嗪阻断,D2,受体,黑质,纹状,体通路,Ach能N元,DA能N元,兴奋性递质,抑制性递质,调节肌张力，,协助随意运动,Ach,能N元占优势,肌张力,肌张力,，,肌震颤，动作迟缓，流涎,（中老年多见）,坐立不安，反复俳徊,强迫性张口，伸舌，斜颈及呼吸吞咽困难,（中青年多见）,（青少年多见）,阻断黑质 纹状体通路D2受体,2、锥体外系反应,迟发性运动障碍,（tardive dyskinsia),(表现为不自主口-面部刻板动作),治疗,机制：,阻断了DA受体 DA受体数目上调 + 反馈性促进突触前膜DA释放增多,DA功能增强,手足徐动症和舞蹈性病变,口 - 舌 - 颊三联症：,吸吮、舐舌、咀嚼,不能用中枢抗胆碱药对抗。,氯氮平,部分患者长期用药后还可引起一种特殊而持久的运动障碍,3,、急性中毒反应,洗胃、对症处理、中枢兴奋药氯酯醒、严重者进行血透,昏睡、血压下降至休克，心肌损害，心电图异常。昏迷至死。,其它,精神失常；惊厥与癫痫；过敏反应等,氯氮平,（clozapine）,苯二氮卓类，,P163,特异性阻断中脑皮质，中脑边缘系统的,DA,受体,D4亚型，也可阻断5-HT受体,。,不良反应：,粒细胞缺乏,几无锥体外系反应,对I型及II型精神分裂征均有效，部分地区已做为首选药，也用于氯丙嗪所致的迟发性动动障碍。,掌握内容:,氯丙嗪药理作用,(包括作用机理)、,临床应用及主要不良反应。,巧记: “三个受体四条通路，三大系统有作用。锥体外系反应多，人工冬眠精神病”,熟悉内容:,氯丙嗪的体内过程，急性中毒的表现。,了解内容:,精神失常的表现及病因，氯氮平的作用特点,Key points,