狼疮性肾炎

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,KDIGO,肾小球肾炎临床实践指南,狼疮性肾炎循证治疗,KDIGO,肾小球肾炎指南之,狼疮性肾炎（,LN,）篇,Eknoyan G, et al. Kidney inter., Suppl. 2012;2:139-274.,KDIGO,肾小球肾炎指南推荐I型和II型LN的治疗,12.,1,：,I型LN,12.1.1,：I型狼疮性肾炎的治疗主要是根据肾外狼疮的临,床表现来决定。,（,2D,）,12.,2,：,II型LN,12.2.1：对,II型狼疮性肾炎伴,蛋白尿,3g/d,的患者应使用糖皮质激素或者,钙调磷酸酶抑制剂,治疗，具体用药方案同微小病变的治疗（见第五章）。,2D,）,I型：轻微系膜型,II,型：系膜增生型,Eknoyan G, et al. Kidney inter., Suppl. 2012;2:139-274.,王海燕，,KDIGO,肾小球肾炎临床实践指南，人民卫生出版社，,12.,3,.1：,推荐,初始治疗应使用糖皮质激素,（,1A,）,联合环磷酰胺,（,1B,）,或霉酚酸酯,（,1B,）,。,12.,3.2,：,建议,如果患者在治疗前三个月有病情恶化的趋势（如血清肌酐升高，蛋白尿增多等）应该考虑换用它治疗措施，或者重新肾活检以指导下一步治疗。,（,2D,）,KDIGO肾小球肾炎指南推荐 III型和IV型LN的初始治疗,Eknoyan G, et al. Kidney inter., Suppl. 2012;2:139-274.,王海燕，,KDIGO,肾小球肾炎临床实践指南，人民卫生出版社，,I,II,型：局灶型,IV,型：弥漫型,KDIGO肾小球肾炎指南推荐III型和IV型LN的维持治疗,12.,4,.1：我们,推荐,完成初始治疗后，应使用硫唑嘌呤,1.5-2.5mg/(kd),或,MMF,（,12g/d,分次服用），同时合并使用小剂量口服糖皮质激素（相当于,10mg/d,泼尼松）进行维持缓解治疗。,（,1B,）,12.,4.2,：我们,建议,对于不能耐受,MMF,和硫唑嘌呤的患者，使用钙调磷酸酶抑制剂和小剂量的糖皮质激素。,（,2C,）,12.,4.3,：获得完全缓解后，我们,建议,至少进行年维持缓解后再考虑将免疫抑制剂减量。,（,2D,）,12.,4.4,：如果经过,12,个月的维持缓解治疗，病情仍未达到完全缓解，应该,考虑,重复肾活检，以决定是否改变治疗方案。,（未分级）,12.,4.5,：当维持缓解治疗减量时，如果肾功能恶化和（或）蛋白尿加重，我们,建议,为了控制病情，免疫抑制剂的治疗需要增强至原有的水平。,（,2D,）,I,II,型：局灶型,IV,型：弥漫型,Eknoyan G, et al. Kidney inter., Suppl. 2012;2:139-274.,王海燕，,KDIGO,肾小球肾炎临床实践指南，人民卫生出版社，,KDIGO肾小球肾炎指南推荐V型LN的治疗,12.,5,.1：我们,推荐，,对于,V,型狼疮性肾炎、肾功能正常和非肾病水平尿蛋白的患者，应主要使用降蛋白尿及及抗高血压药物的治疗，需要根据系统性红斑狼疮肾外表现的程度来决定糖皮质激素和免疫抑制剂的治疗。,（,2D,）,12.,5.2,：我们,建议,，单纯,V,型狼疮并且表现为肾病水平蛋白尿的患者，应联合使用糖皮质激素及免疫抑制剂治疗，如：环磷酰胺,（,2C,）,、钙调磷酸酶抑制剂,（,2C,）,、霉酚酸酯,（,2D,）,或硫唑嘌呤,（,2D,）,V,型：膜性型,Eknoyan G, et al. Kidney inter., Suppl. 2012;2:139-274.,王海燕，,KDIGO,肾小球肾炎临床实践指南，人民卫生出版社，,KDIGO肾小球肾炎指南推荐一般治疗,12.6.1,：我们,建议,，如果没有禁忌症，所有类型的狼疮性肾炎患者均应加羟氯喹治疗（每日最大剂量,6-6.5mg/kg,理想体重）。,（,2C,）,Eknoyan G, et al. Kidney inter., Suppl. 2012;2:139-274.,王海燕，,KDIGO,肾小球肾炎临床实践指南，人民卫生出版社，,KDIGO肾小球肾炎指南推荐VI型LN的治疗,12.7.1,：我们,推荐,VI,型狼疮性肾炎患者需根据狼疮肾外表现的程度决定是否使用糖皮质激素及免疫抑制剂治疗。,（,2D,）,VI,型：严重硬化型,Eknoyan G, et al. Kidney inter., Suppl. 2012;2:139-274.,王海燕，,KDIGO,肾小球肾炎临床实践指南，人民卫生出版社，,KDIGO肾小球肾炎指南推荐LN复发的治疗,12.,8.1,：,我们,建议,在完全缓解或部分缓解后的狼疮性肾炎复发，应重新开始初始治疗及维持治疗，可参考之前有效的方案。,（,2B,）,12.,8.1.1,：若重新应用原治疗方案将使患者面临环磷酰胺累积过量的风险时，,建议,换用非环磷酰胺的初始治疗方案（,D,方案）。,（,2B,）,12.,8.2,：,狼疮性肾炎复发时若考虑病理分型有所改变，或不能确定,SCr,升高和（或）蛋白尿的加重是由于疾病活动还是慢性病变导致时，可重复肾活检。,（未分级）,Eknoyan G, et al. Kidney inter., Suppl. 2012;2:139-274.,王海燕，,KDIGO,肾小球肾炎临床实践指南，人民卫生出版社，,KDIGO肾小球肾炎指南推荐难治性LN的治疗,12.,9,.1：在完成初始治疗后，对,SCr,和（或）蛋白尿仍持续恶化者，应,考虑,重复肾活检来区分是活动性病变还是瘢痕性（慢性）损伤。,（未分级）,12.,9.2,：对,SCr,和（或）蛋白尿持续恶化、且肾活检显示仍有活动性病变者，应使用初始诱导治疗的替代方案（见,12.3,部分）。,（未分级）,12.,9.3,：对于那些用了不止一种的推荐的初始诱导治疗方案（见,12.3,部分）但仍然没有效果的耐药患者，,建议,考虑用静脉注射丙种球蛋白，或者,钙调磷酸酶抑制剂,（,2D,）等方法治疗。,Eknoyan G, et al. Kidney inter., Suppl. 2012;2:139-274.,王海燕，,KDIGO,肾小球肾炎临床实践指南，人民卫生出版社，,KDIGO肾小球肾炎指南推荐其他治疗,12.,10,：,系统性红斑狼疮和血栓性微血管病,12.10.1,：在系统性红斑狼疮的患者中，无论是否伴有狼疮性肾炎，如果存在抗磷脂综合征累及肾脏的情况，应该使用抗凝治疗,目标：国际标准化比值,(INR)23,。,2D,）,12.10.2,：对于系统性红斑狼疮伴随血栓性血小板减少性紫癜的患者，治疗原则同特发性血栓性血小板减少性紫癜，应使用血浆置换疗法。,（,2D,）,12.,11,：,SLE,与妊娠,12.11.1,：,建议,妇女应该延迟妊娠，直到狼疮性肾炎完全缓解。,（,2D,）,12.11.2,：,推荐,在怀孕期间，不使用环磷酰胺、霉酚酸酯、,ACE-I,和,ARB,。,（,1A,）,12.11.3,：,建议,在怀孕期间，可以继续使用羟氯喹,（,2B,）,12.11.4,：,推荐,使用霉酚酸酯治疗狼疮性肾炎的患者在妊娠期应将药物换为硫唑,嘌呤。,（,1B,）,12.11.5,：,推荐,狼疮性肾炎患者如在妊娠期期复发，应该接受糖皮质激素的治疗，同时根据复发的病情严重程度，必要时可考虑使用硫唑嘌呤治疗。,（,1B,）,12.11.6,：如果患者在妊娠期正在接受糖皮质激素或者硫唑嘌呤的治疗，我们,建议,在妊娠期间以及娩后至少,3,个月内不应将药物减量。,（,2D,）,12.11.7,：,建议在,妊娠期间可使用小剂量阿司匹林以降低胎儿流失的风险,（,2C,）,12.,12,：,儿童,LN,12.12.1,：,建议,儿童狼疮性肾炎患者的治疗同成人，但需根据体表面积和肾小球滤过率调整用药剂量。,（,2D,）,Eknoyan G, et al. Kidney inter., Suppl. 2012;2:139-274.,王海燕，,KDIGO,肾小球肾炎临床实践指南，人民卫生出版社，,小结：I型VI型LN的治疗,分型,治疗原则,I,型,LN,仅在出现狼疮肾外表现时才实施治疗,II,型,LN,如蛋白尿,3g/d,，给予激素或,CNI,治疗,III,型和,IV,型,LN,初始治疗,激素,+,环磷酰胺,/MMF,如恶化，更换为另一种初始诱导治疗方案或再次进行肾活检,维持治疗,硫唑嘌呤（,1.52.5 mg/kg/d,）或,MMF,（,1-2g/d,）,+,低剂量激素（泼尼松,10mg/d,）,如不耐受硫唑嘌呤或,MMF,，使用,CNI,（他克莫司、环孢素）,+,低剂量激素达到完全缓解的患者，持续治疗,1,年后免疫抑制剂缓慢减量,V,型,LN,仅在出现狼疮肾外表现时使用激素,+,免疫抑制剂治疗,单纯,V,型,LN,合并持续肾病水平的蛋白尿时，使用糖皮质激素,+,免疫抑制剂（环磷酰胺、,CNI,（他克莫司、环孢素）,、,MMF,或硫唑嘌呤）治疗,VI,型,LN,如出现狼疮肾外表现，使用激素,+,免疫抑制剂治疗,LN治疗的临床实践与探索,III和IV型LN的初始与维持治疗思考,III,和,IV,型,LN,属增殖性,LN,，病情易进展，几乎所有的患者都存在血尿及蛋白尿,治疗目标为初始强化治疗迅速降低肾脏炎症反应，随后进行长期巩固治疗,NIH,方案：,III,和,IV,型,LN,初始诱导治疗的常规方案，有效降低肾病进展，但不良反应是临床治疗的重要顾虑,激素不良反应：满月脸、水牛背、股骨头坏死、糖尿病、感染、精神疾病等,环磷酰胺不良反应：骨髓抑制、感染、恶性肿瘤、不育等,MMF与环磷酰胺诱导治疗活动性LN有效性与安全性相似,MMF,与环磷酰胺的有效性,MMF,组,静脉环磷酰胺组,治疗应答的患者比例（,%,）,总计 亚裔 高加索裔 其他种族,国际性随机对照开放试验，纳入,370,例,III,型,V,型,LN,患者，接受为期,24,周的,MMF,（目标剂量,3g/d,）或静脉环磷酰胺（,2,）诱导治疗。,主要终点：治疗应答率（治疗应答定义为设定的尿蛋白,/,肌酐下降率及血清肌酐稳定或,改善）,次要终点：完全缓解率、系统性疾病活动度和损伤及安全性,参数,出现至少,1,种不良反应的患者例数（,%,）,P,值,MM,组（,n=184,）,静脉环磷酰胺组（,n=180,）,死亡,9,（,4.9,）,5,（,2.8,）,0.58,不良反应导致的停药,24,（,13.0,）,13,（,7.2,）,0.07,所有不良反应,177,（,96.2,）,171,（,95.0,）,0.29,MMF,与环磷酰胺的安全性,Appel GB, et al.,J Am Soc Nephrol. 2009;20(5):1103-12.,多靶点治疗,的临床价值：,他克莫司,+MMF,完全缓解率显著高于环磷酰胺,6,个月时总缓解率（他克莫司,+MMF,组,vs.,环磷酰胺组）：,90% vs 45%,（,）,9,个月时总缓解率（他克莫司,+MMF,组,vs.,环磷酰胺组）：,95% vs 55%,（,）,Bao H, et al. J Am Soc Nephrol. 2008;19(10):2001-10.,前瞻性、随机对照、开放性研究，,40,例活检证实的,IV+V,型狼疮性肾炎患者入选研究，诱导期初定,6,个月，若未完全缓解则延长至,9,个月,多靶点治疗组（,n=20,）：他克莫司起始剂量,4mg/d,（体重,50kg,者,3mg/d,）一天两次口服，目标谷浓度,5-7ng/mL,；,MMF1g/d,，分两次给药；激素先甲强龙,连冲,3,天然后改强的松口服，缓慢减量至,10mg/d,维持,环磷酰胺治疗组（,n=20,）：,CTX 1,次,/,每月，首剂,2,BSA,，此后根据白细胞水平调整（范围,2,BSA,）；激素给药方案同多靶点组,多靶点治疗,的临床价值：,他克莫司,+MMF,完全缓解率显著高于环磷酰胺,多变量分析：他克莫司,+MMF,组完全缓解的可能性是环磷酰胺组的,倍,（,）,累计完全缓解率（,%,）,Bao H, et al. J Am Soc Nephrol. 2008;19(10):2001-10.,前瞻性、随机对照、开放性研究，,40,例活检证实的,IV+V,型狼疮性肾炎患者入选研究，诱导期初定,6,个月，若未完全缓解则延长至,9,个月,多靶点治疗组（,n=20,）：他克莫司起始剂量,4mg/d,（体重,50kg,者,3mg/d,）一天两次口服，目标谷浓度,5-7ng/mL,；,MMF1g/d,，分两次给药；激素先甲强龙,连冲,3,天然后改强的松口服，缓慢减量至,10mg/d,维持,环磷酰胺治疗组（,n=20,）：,CTX 1,次,/,每月，首剂,2,BSA,，此后根据白细胞水平调整（范围,2,BSA,）；激素给药方案同多靶点组,他克莫司,+MMF,不良反应更少，耐受性更佳,Bao H, et al. J Am Soc Nephrol. 2008;19(10):2001-10.,不良反应,他克莫司,+MMF,组,n(%),；,n=20,环磷酰胺组,n(%),；,n=20,胃肠道症状,2,（,10.0,）,7,（,35.0,）,短暂性,GPT/GOT,升高,1,（,5.0,）,2,（,10.0,）,白血球减少,2,（,10.0,）,4,（,20.0,）,新发高血压,3,（,15.0,）,0,（,0.0,）,高血糖,1,（,5.0,）,0,（,0.0,）,上呼吸道感染,1,（,5.0,）,4,（,20.0,）,肺炎,1,（,5.0,）,1,（,5.0,）,带状疱疹或水痘,1,（,5.0,）,1,（,5.0,）,尿路感染,1,（,5.0,）,1,（,5.0,）,脱发,1,（,5.0,）,4,（,20.0,）,月经不调,1,（,5.0,）,4,（,20.0,）,III型和IV型LN的治疗展望,进一步开展,RCT,研究无激素或低剂量激素方案在,III,型和,IV,型,LN,治疗中的有效性和安全性,一些毒性更低、具有良好疗效的新型免疫抑制方案值得进一步探索,他克莫司较环磷酰胺,诱导治疗,活动性,LN,提高缓解率，快速降低蛋白尿水平,P=0.018,P=0.037,缓解率（,%,）,P0.001,P=0.014,P=0.003,P=0.009,他克莫司缓解率显著高于环磷酰胺,他克莫司治疗,2,周后快速降低蛋白尿,S Wang, et al. Lupus.2012;21:102535.,非随机、开放性研究，纳入,40,例肾活检证实活动性,LN,（弥漫增生性或膜性,LN,），,IV-G, (A),或,(A/G), V, V+IV,和（或）,V+III,，随访,12,个月,他克莫司组,(n=20),：剂量,环磷酰胺组,(n=20),：静脉环磷酰胺,750mh/m,2,/,月，治疗,6,个月，随后,AZA100mg/d,治疗,6,个月,2,组均联合强的松,他克莫司较环磷酰胺,诱导治疗,活动性,LN,显著降低狼疮活动风险,SLE,活动性指数（,DAI,）评分,P=0.031,抗,ds-DNA,抗体阳性比例（,%,）,S Wang, et al. Lupus.2012;21:102535.,他克莫司诱导治疗更快降低蛋白尿，,维持治疗,活动性,LN,复发率与,AZA,相当，但安全性更优,1.,Chen W, et al. Am J Kidney Dis. 2011; 57(2):235-44.,2.,Chen W, et al. Lupus. 2012; 21(9):944-52.,多中心、前瞻性、随机对照试验，纳入,2006-2008,年来自中国,9,个肾病中心的,81,例活检证实的,LN,患者（,III,型、,IV,型、单纯,V,型、,III+V,型或,IV+V,型），接受为期,6,个月的诱导治疗,1,和,6,个月的维持治疗,2,诱导,治疗：,-,他,克莫司,组（,n=42,）：激素,+,他克莫司（初始剂量,，目标浓度为,510ng/ml,）,-,环,磷酰胺,组（,n=39,）：激素,+,静脉环磷,酰胺,维持治疗：,-,他克莫司组（,n=34,）：,TAC+,激素；,TAC,目标谷浓度,4-6ng/Ml,，强的松,10mg/d,-,硫唑嘌呤组（,n=36,）：,AZA+,激素；,AZA,剂量,2mg/kg/d,，强的松,10mg/d,整个维持治疗期他克莫司平均谷浓度,5.3 1.3 ng/L,，剂量,；,AZA,平均剂量,100mg/d,白细胞减少的发生频率（,%,）,校正后的蛋白尿（,g/d,）,诱导治疗,1,个月,：他克莫司组蛋白尿快速降低，显著低于环磷酰胺组,维持治疗,6,个月,：他克莫司组无复发，硫唑嘌呤组,2,例复发,他克莫司组白细胞减少（,2000/mm,3,）的发生率显著低于硫唑嘌呤组,V型LN治疗的临床思考,V,型,LN,临床表现主要为蛋白尿，通常可达肾病水平，若合并,III,型或,IV,型则尿检表现更为活跃，肾脏损伤也更重,研究显示，出现肾病水平蛋白尿的,V,型,LN,患者约,20%,发生肾功能恶化，,8-12%,会在,7-12,年后发生,ESRD,证据显示，糖皮质激素联合,CTX,或环孢素可迅速促进病情缓解，但环孢素停药年后易复发,一些小规模临床证据显示了他克莫司在,V,型,LN,中的良好疗效,环磷酰胺或环孢素A联合激素治疗V型LN缓解概率高于激素单药治疗,Austin HA 3rd, et al.,J Am Soc Nephrol 2009; 20: 90111.,该随机对照研究共纳入,42,例,V,型,LN,患者，比较联合免疫抑制剂与激素单药治疗：,环孢素,A,组（,n=12,）：环孢素治疗,11,个月,+,泼尼松,静脉环磷酰胺组（,n=15,）：共,6,剂环磷酰胺隔月静脉冲击,+,泼尼松,泼尼,松组（,n=15,）,27%,60%,83%,达到缓解的概率（,%,）,治疗时间（月）,他克莫司治疗V型LN更快速改善蛋白尿，缓解率高,缓解率,(%),他克莫司单药治疗,12,周时总缓解率,77.8%,12,周,24,周,蛋白尿,(g/d),他克莫司组蛋白尿改善明显更优,他克莫司组,对照组,他克莫司组较对照组在治疗后,2,，,4,，,8,及,12,周时尿蛋白消退的更快；,12,周时,TAC,组尿蛋白减少,76.2%,，对照组减少,47.1%,（,p,）,Szeto CC,et al. Rheumatology 2008;47:16781681,纳入,37,例单纯,V,型,LN,，均接受激素治疗，总疗程,12,月,他克莫司：,n=18,初始剂量,分,2,次服用，目标浓度为,38ng/ml,，,6,个月后停用， 予硫唑嘌呤（,AZA,）,对照组：,n=19,接受,激素（标准剂量）,+,环磷酰胺（或硫唑嘌呤）,周,V型LN的治疗展望,进一步开展,RCT,研究，比较,MMF,、环磷酰胺或,CNI,诱导,V,型,LN,缓解的有效性,他克莫司较环磷酰胺,诱导治疗,V,型,LN,更快减少蛋白尿，不良反应少，缓解率高,Chen W. et al. Am J Kidney Dis. 2011;57(2),:,235-44.,多中心随机对照试验，纳入,2006-2008,年来自中国,9,个肾病中心的,81,例活检证实的,LN,患者（,III,型、,IV,型、单纯,V,型、,III+V,型或,IV+V,型），接受为期,6,个月的诱导治疗,他克莫司组：,n=42,，激素,+,他克莫司（初始剂量,，目标浓度为,510ng/ml,）,环磷酰胺组：,n=39,，,激素,+,静脉环磷酰胺,治疗,1,个月后，他克莫司组校正后的蛋白尿显著低于环磷酰胺组（,），且血清白蛋白水平更高（,）,6,个月诱导治疗后，两组间,III,型和,IV,型患者的完全缓解率相似；他克莫司组,11,例,V,型,（单纯,V,型、,III+V,型及,IV+V,型）患者中,4,例达到完全缓解，而环磷酰胺组,9,例患者中无缓解（,），,提示他克莫司可能是,V,型,LN,更为有效治疗方案,他克莫司组的不良反应（如白细胞减少、胃肠道症状）更少,尿蛋白（,g/24h,）,血清白蛋白（,g/dl,）,总结,LN,的治疗应重,降低蛋白尿,，减少肾脏炎症以降低肾损伤风险,NIH,方案是,LN,的经典治疗方案，临床应用中需结合患者情况及该方案的,毒性反应,综合考虑,激素联合,CTX,、环孢素或,AZA,有效缓解,LN,新型免疫抑制剂他克莫司具有良好的应用前景：,他克莫司,+MMF,多靶点方案,缓解率高，安全性良好,他克莫司,诱导治疗,活动性,LN,缓解率高，蛋白尿下降更快速，安全性更好,他克莫司,维持治疗,活动性,LN,的复发率与,AZA,相当，但白细胞减少症发生率低,他克莫司治疗,V,型,LN,快速改善蛋白尿，不良反应少，缓解率高,