抗心率失常药

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,掌握：,1.,抗心律失常药物的分类及代表药,2.,常用的抗心律失常药物的药理作用及应用；,熟悉：,1.,各类抗心律失常药的基本电生理作用；,2.,心律失常发生机制。,了解：,正常心肌电生理,学习要点,抗心律失常药,Agents Used in Cardiac Arrhythmias,xxx,xxx,药理学教研室,In this chapter we will learn,心律失常的电生理学基础,正常心脏电生理特性,心律失常的发生机制,抗心律失常药的基本作用机制和分类,正常心脏电生理特性； 心律失常分类,心律失常的发生机制；心律失常的治疗方法,常用抗心律失常药,IV,类,心律失常（,arrhythmia,）,心律失常指,心脏冲动频率、节律、起源部位、传导速度、兴奋次序,异常。,心律失常为,临床常见症状,，,25%,使用强心苷，,50%,的麻醉病人，,80%,以上的急性心肌梗死病人都会发生心律失常。美国每年因心律失常猝死者约有,45-60,万人；,按照发生原因，心律失常可分为,冲动形成异常,和,冲动传导异常,。心律失常的治疗方式有,药物治疗,和,非药物治疗,。,缓慢型,(100,次,/,分）,：房性早搏、房颤、房扑、阵发性室上性心动过速、室性心动过速、室颤,阿托品、,异丙肾上腺素,心律失常按频率分,本章主要介绍的内容,非药物治疗：,起博器、电复律、射频导管消融、手术,药物治疗,射频导管消融,第一节 正常心脏电生理,心脏电生理特性,离子流,（,I,Na,、,I,Ca,、,I,f,、,I,K,）,心肌细胞动作电位,心脏电生理特性,（自律性、传导性、有效不应期）,心肌细胞动作电位,(action potential, AP),离子通道开放，阳离子内流,去极,阳离子外流,复极,去极,0,+30,mv,-90,-70,复极,快反应细胞和慢反应细胞,组成心脏的细胞,按动作电位特征可分为两大类,：快反应细胞和慢反应细胞。,快反应细胞,包括心房肌细胞、心室肌细胞和希普细胞。其动作电位,0,相去极化由,钠电流,介导，,速度快、振幅大,。,慢反应细胞,包括窦房结和房室结细胞。其动作电位,0,相去极化由,L-,型钙电流,介导，,速度慢、振幅小,。,快反应细胞与慢反应细胞动作电位,0 mV,-70 mV,心肌动作电位及离子转运,动作电位时程,（,action potential duration,APD,）,：,0,3,相,主要受,K,+,外流速度的影响，膜电位恢复所需时间,4,相：,Na,+,-K,+,ATPase,4,相,0,相：,大量,Na,+,内流,0,+30,2,相： 平台期,K,+,外流，,Ca,+,、,Na,+,内流,3,相：,Ik,K,+,外流,mv,-90,1,相：,Ito,K,+,短暂外流,-70,APD,SA,结细胞膜电位,(mV),0,-50,200 msec,Ca,2+,通道,K,+,通道,窦房结细胞,AP,的形成,I,K,I,Ca(T),I,Ca(L),I,f,正常心脏电生理特性,-,自律性,自律性,(automaticity):,心脏自律细胞（希普细胞、窦房结和房室结细胞）能够在没有外来刺激的条件下，,自动地发生节律性兴奋,。 其产生源于,动作电位,4,相自动去极化,。,快反应细胞,（,希普细胞,）,主要由,If,决定（,Na+,内流逐渐增强决定）；,慢反应细胞,（窦房结和房室结细胞）由,I,K,渐减小，而,I,f, I,Ca(T),I,Ca(L),逐渐增强所致。,正常心脏电生理特性,-,传导性,传导性,(conductivity):,心肌细胞膜的任何部位产生的兴奋不但可以沿整个细胞膜扩布，且可通过细胞间通道传导另一个心肌细胞。,动作电位,0,相去极化速率,决定传导性，因此，,抑制,I,Na,可抑制,快反应细胞,的传导性,抑制,I,Ca(L),可抑制,慢反应细胞,的传导性。,膜反应性和传导速度,膜反应性：不同的膜电位（静息电位）受到,刺激后所诱发的,0,期上升最大速度,V,max,水平之间的关系，,反映传导速度。,膜电位与传导速度的关系,膜反应 静息电位,0,相,V,max,AP,振幅 传导,V,高 大,-,负值大 快 大 快,低 小,-,负值小 慢 小 慢,某些促,K+,外流加大最大舒张电位，可提高传导速度,V/s,300,-100,-50mV,600,正常心脏电生理特性,-,有效不应期,钠通道（或,L-,型钙通道）,在,AP 0,相开放后进入失活状态，必须有,足够数目,的钠通道,（或,L-,型钙通道）,由失活状态恢复到静息状态,时，细胞才能接受刺激再一次产生可扩布的,AP,。从,0,相开始到能够接受刺激再一次产生可扩布,AP,的时间称为,有效不应期（,ERP,）,。,抑制钠通道（或,L-,型钙通道）的复活过程可延长快反应细胞（或慢反应细胞）的有效不应期，从而抑制心脏的异常兴奋传导。,正常心脏电生理特性,-,有效不应期,ERP,不可扩布,可扩布,抑制,钠通道（或,L-,型钙通道）的复活过程，可,延长,快反应细胞（或慢反应细胞）的有效不应期（,ERP,），,从而抑制心脏的异常兴奋传导。,-,60,mv,-,55,mv,ARP,APD,和,ERP,的关系,APD,：,指,0,相,3,相末,的时间，为膜电位恢复所需,时间，其长短与膜对,K,+,的通透性有关。,ERP,：,从,0,相除极开始到复极至,-60mv,这一段时间内，任何刺激都不能使心肌再产生新的可扩布的动作电位，这段时间称,ERP,。主要,与膜对,N,a,+,的通透性有关。,（,1,）二者同向关系（,ERP,绝对延长）,ERP,在,APD,内，若,APD,延长，,ERP,延长。,（,2,）,ERP,相对延长,APD,ERP ERP/APD,（利多卡因）,第二节 心律失常的发生机制,(,一,),冲动形成障碍,:,自律性升高,后除极,(,二,),冲动传导障碍,:,折返激动,(,三,),基因缺陷,1.,自律性,交感神经功能亢进：,窦房结起搏点冲动发放加速,窦性心动过速,窦房结功能或潜在起搏点自律性,：异位起搏点冲动的 形成,早搏，二联律,-,反复出现：心动过速,非自律细胞：,心房肌，心室肌缺血缺氧：,膜通透性改变，静息电位绝对值下降，亦能出现自律性。,（一）冲动形成障碍,1.,自动除极的速度,2.,最大舒张电位水平,3.,阈电位水平,4.,动作电位时程,TP1,TP2,自律性增高影响因素：,2.,后除极,心肌细胞在一个,AP,后产生一个提前的去极化,称为,后除极,(,afterdepolarization,),，,频率快，振幅较小，膜电位不稳定，呈振荡性波动，易致异常冲动发放，,后除极,的扩布可诱发心律失常。,早后除极,迟后除极,根据后除极发生时间的不同分为：,1.,早后除极（,early afterdepolarization,EAD,）是一种发生在,完全复极之前（,2,、,3,相）,的后除极，,APD,过度延长,时易于发生，所触发的心律失常以尖端扭转型心动过速常见。见于药物、胞外低钾等。,2.,迟后除极（,delayed afterdepolarization,DAD,）是,细胞内钙超载,(,激活,Na,+,/Ca,2+,内向交换电流,),时发生在,AP,完全或接近完全复极时,的一种,短暂的振荡性除极,。见于强心苷中毒、心肌缺血、胞外高钙等。,早后除极,：,APD,过度延长,，,Ca,2+,内流,迟后除极：,细胞内钙超载，激活,Na,+,/Ca,2+,内向交换电流，,出,1,个,Ca,2+,，入,3,个,Na,+,产生内向电流，达到,Na,+,阈电位，引起动作电位。,3.,折返（,reentry,）：,指一次冲动下传后，沿着环形通路回到起始部位反复兴奋心肌的现象。它是引发快速型心律失常的重要机制之一。,单次折返,期前收缩（早搏）,连续折返,心动过速，扑动或颤动,(,二,),冲动传导障碍,1,）存在解剖学或功能性环形通路,2,）折回冲动落在原已兴奋心肌不应期,之外,3,）单向传导阻滞,形成条件：,A.,正常冲动传导,A,B,C,B.,折返激动的形成机制,A,B,C,单次折返早搏；多次折返心动过速,4.,基因缺陷,长,Q-T,间期综合征（,long Q-T syndrome, LQTS,）是由于,7,个基因突变,(,I,Ks, ),造成心肌,复极化减慢,，易诱发,早后除极,而产生心律失常。,第三节,抗心律失常药的基本作用机制和分类,一、抗心律失常药的基本作用机制,二、抗心律失常药的分类,心律失常的发生机制,(,一,),冲动形成障碍,:,自律性升高,后除极,(,二,),冲动传导障碍,:,折返激动,(,三,),基因缺陷,一、基本作用机制,降低自律性,通过,降低,动作电位,4,相去极化斜率,(,拮抗,),、,提高,动作电位的发生阈值,(,钠、钙阻滞,),、,增大,静息电位绝对值,(,ACh,),、,延长,动作电位时程,(,钾阻滞,),等方式降低异常自律性。,一、基本作用机制,减少后除极,:,缩短动作电位时程药,可减少早后除极；,钙、钠通道阻滞药,可减少迟后除极。,消除折返,根据折返形成的条件，消除折返的方法：,改变传导性,加快传导，消除单阻。,减慢传导，变单阻为双阻（阻钠；阻钙）。,延长不应期,延长,APD,，绝对延长,ERP,（阻钠、钾；阻钙）,缩短,APD,、,ERP,，但,缩短,APD,更显著，,相对延长,ERP,二、抗心律失常药的分类,类（钙通道阻滞药）,阻滞钙通道,类（延长动作电位时程药）,阻滞钾通道,类（,肾上腺素,受体拮抗药）,拮抗心脏的交感效应,类（钠通道阻滞药）,a,类,适度,阻滞钠通道,b,类,轻度,阻滞钠通道,c,类,明显,阻滞钠通道,阻滞钠通道,药物分类,治疗手段,类 钠通道阻滞药,a,类,基本作用：,适度,阻滞钠通道；,K,+,、,Ca,2+,通透性，延长,ERP,；,作用部位：心房肌、心室肌、普肯野纤维,奎尼丁,（,Quinidine,）,普鲁卡因胺（,Procainamide,）,第三节 常用抗心律失常药,一、,类药,钠通道阻断药,奎尼丁,（,Guinidine,）,本品为金鸡钠树皮的生物碱，是奎宁的右旋体,阻滞,I,Na,降低自律性：对浦肯野纤维作用最强,减慢传导：,抑制快钠通道,Na,+,内流,0,相去极,V,传导,单向阻滞变为双向阻滞,消除折返,阻滞,I,K,3,相,K,+,外流,APD,，,延长,ERP,，,消除,折返,阻滞,I,Ca,2,相,C,a,2+,内流,负性肌力作用,a,类 奎尼丁,药理作用,抗胆碱作用,房室传导室率,抗,受体作用：,血管扩张，血压下降,a,类 奎尼丁,临床应用,为,广谱,抗心律失常药，适用于心房纤颤、心房扑动、室上性和室性心动过速的,转复和预防,。,作用迅速、疗效显著，但安全范围小、不良反应多。,对心房纤颤、心房扑动目前虽多采用电转律法，但奎尼丁仍有应用价值，,用于转律后防止复发,。,抗胆碱作用可增加窦性频率，,加快房室传导,，,治疗房扑、房颤时与地高辛等减慢房室传导的药物合用，防止心室率加快,a,类 奎尼丁,不良反应,腹泻,是奎尼丁的最常见副作用，,“,金鸡纳反应,（,chichonic,reaction,）,”,久用表现为头痛、头晕、耳鸣、腹泻、恶心、视力模糊等症状。,奎尼丁,心脏毒性,较为严重，中毒浓度可致房室及室内传导阻滞。由于室内弥漫性传导阻滞众多异位节律点发放冲动增多,引起严重心动过速型心律失常晕厥乃至死亡。,QT,延长，尖端扭转型心动过速（,2-8%,）,。,血压降低,b,类（轻度阻滞钠通道）,基本作用：,轻度,阻,Na,+,内流,，主要,促,K,+,外流,作用部位：心室肌和浦肯野纤维,用于室性心律失常（窄谱）,利多卡因,(lidocaine),苯妥英钠,(phenytoin sodium),利多卡因,（,Lidocaine,）,药理作用,1.,降低自律性,：,浦氏纤维、缺血心肌组织异常自律性,促,K,+,外流最大舒张电位自律性,阻,Na,+,内流动作电位发生阈值自律性,2.,相对延长,ERP,促,K,+,外流复极加快,APD,轻度,阻,Na,+,内流,ERP,ERP/APD,比值,消除折返,利多卡因,（,Lidocaine,）,3.,改善传导性：,治疗量：促,K,+,外流致超极化加快传导,消除单阻,消除折返,大剂量：抑制,0,相钠内流减慢传导,单阻变双阻,消除折返,体内过程：首关消除明显，常,静脉给药,临床应用,心脏毒性低，起效快，,室性心律失常（首选药），,特别是急性心肌梗死所致室性心律失常。,对强心苷中毒引发的心律失常。,不良反应：,CNS,症状：眩晕、头痛、嗜睡、运动失调、感觉,异常等；剂量过大可引起心率减慢、房室传导阻 滞和低血压；,、,度房室传导阻滞病人禁用。,室性心律失常的治疗：,25% GS 40 ml,利多卡因,100mg,Sig,：,iv . St .,10 % GS 500 ml,利多卡因,500mg,Sig,：,ivgtt .,（,1-4mg/min,）,b,类 苯妥英钠,对心肌作用类似,lidocaine,。与,强心苷竞争,Na,+,-K,+,ATP,酶,，,使强心苷从酶中脱下，恢复酶的活性，,抑制强心苷中毒所致的,迟后除极,。,细胞内,强心苷,正性肌力,作用,作用机制,：,(4).,强心苷与心肌细胞膜的,Na,+,-K,+,-ATP,酶,（强心苷受体）结合,;,降低酶活性,，,抑制,Na,+,-K,+,交换,;,细胞内,Na,+,增多，,Na,+,-Ca,2+,交换增强,，导致细胞内,Ca,2+,含量升高，加,强,心肌收缩性。,A,B,细胞外,细胞膜,K,+,Na,+,Na,+,Ca,2+,心肌收缩力,A,：,Na,+,-K,+,-ATP,酶,B,：,Na,+,/Ca,2+,交换,b,类 苯妥英钠,对心肌作用类似,lidocaine,。与强心苷竞争,Na,+,-K,+,ATP,酶，,使强心苷从酶中脱下，恢复酶的活性，抑制强心苷中毒所致的迟后除极。,主要用于,室性心律失常,，,特别是,强心苷中毒,所致室性心律失常,（首选）,窦性心动过缓及,、,度房室传导阻滞者,禁用,。有致畸作用，,孕妇禁用,。,b,类 美西律（,mexiletine,）,1,化学结构与利多卡因相似，故其作用与应用均与利多卡因相似,2,特点：,口服有效，作用维持较持久（,68h,），常用于维持利多卡因的疗效，,对室性心动速型心律失常有效率约,5060%,，特别对心梗后急性室性心律失常，对利多卡因治疗无效者可能有效,药理作用,阻滞,Na,+,通道,传导（心房、心室、浦肯野纤维） 自律性（浦肯野纤维） ,ERP,（亦阻,+,通道）,阻断,受体和,Ca,2+,通道（轻度），可 致哮喘，心动过缓和负性肌力,作用,（三）,C,类药物：,重度阻滞,Na,+,通道,应用：,(,广谱,),类似,Quinidine,。近年报导本类药可,致心律失常，死亡率。,普罗帕酮（,Propafenone,）（心律平）,1,2,一般,不宜,与其他抗心律失常药合用，以避免心脏抑制。,类,肾上腺素受体阻断药,普萘洛尔（心得安）,基本作用：阻断,受体、钠、钙,通道，,起搏电流,。,降低自律性，减慢传导，延长房室结有效不应期，,能减少儿茶酚胺所致的迟后除极发生。,作用部位：,窦房结、房室结,临床应用：,1.,主要用于室上性心律失常，特别是交感神经兴奋或,儿茶酚胺过多所致的,窦性心动过速,（,首选,）。,2.,室性心律失常：情绪激动或运动诱发者效果较好。,类 延长动作电位时程药,基本作用,：阻滞,K,+,通道； 阻滞,Na,+,通道；,阻滞,Ca,2+,通道；阻断,、,受体,作用部位：,广泛,代表药：,胺碘酮（,amiodarone,）,索他洛尔（,sotalol,）,胺碘酮,药理作用：,1.,明显延长,APD,和,ERP,：,阻滞,K,+,通道、阻滞,Na,+,2.,降低自律性：阻滞,Na,+,、,Ca,2+,通道、,受体,3.,减慢传导：阻滞,Na,+,、,Ca,2+,通道,4.,松弛血管平滑肌，扩冠脉，减少心肌耗氧,：,阻断,、,受体。,临床应用：广谱、,作用强,对室上性和室性心律失常均有效（,80,以上）。,胺碘酮,不良反应,1.,心血管反应：,窦性心动过缓、房室传导阻滞,、,Q-T,间期延长,2.,角膜褐色微粒沉着：长期应用，停药消退。,3.,甲状腺功能紊乱：监测血清,T,3,T,4,。,4.,肺纤维化：定期测肺功能，胸透。,定期复查,ECG,Q-T,间期秒,停药！,类：钙通道阻滞药,维拉帕米,（,verapamil,）,基本作用：,阻滞钙通道,、抑制钾通道,作用部位：窦房结，房室结,1.,降低自律性，,减少或消除,后除极所引发的触发活动。,2.,减慢传导，,房室结传导、,ERP,，,消除折返，,能防止心房扑动、心房颤动引起的心室率加快。,3.,心肌收缩力，耗氧,4,、外周血管扩张，血压,类：钙通道阻滞药,维拉帕米,（,verapamil,）,应用：,治疗室上性和房室结折返引起的心律失常,效果好,（,为阵发性室上性心动过速首选药,），对急性心肌梗死、心肌缺血及洋地黄中毒引起的室性期前收缩,有效,。,1.,避免与,受体阻断药合用,。,2.,II,、,III,度房室传导阻滞、心衰、心源性休克者禁用,以免加重心脏抑制。,受体阻断药抑制心肌收缩系统,如,:,心缩力心输出量心率,维拉帕米（异搏定,),抑制心肌起搏、,传导系统,二者合用,全面抑制心脏,抗心律失常药物分类,类：,钠通道阻滞药,，又分,Ia,、,Ib,、,Ic,三个亚类,Ia,适度阻钠；奎尼丁,（广谱）,Ib,轻度阻钠；利多卡因,（室性）,、苯妥英钠,Ic,重度阻钠；普罗帕酮,（广谱）,类：,受体阻断药,；普萘洛尔,（室上性）,。,类：,延长,APD,的药物,；胺碘酮,（广谱）,类：,钙通道阻滞药,；维拉帕米,（室上性）,心律失常,首选药,窦性心动过速,普萘洛尔,房颤、房扑,转律：奎尼丁,心室率：强心苷,房早,普萘洛尔（心得安）,阵发性室上速,维拉帕米,急性心梗致室速,利多卡因,强心苷中毒致室速,苯妥英钠,阵发性室速,利多卡因,室颤,利多卡因,快速型心律失常的药物选用,思 考 题,简述抗心律失常药的基本作用机制。,简述抗心律失常药物的分类及代表药物。,简述奎尼丁、利多卡因、苯妥英钠、普萘洛尔、胺碘酮及维拉帕米抗心律失常机制、临床应用及主要不良反应。,