活性维生素D在糖皮质激素诱导骨质疏松中应用

糖皮质激素常用于风湿科疾病的治疗,美国健康管理组织（,HMO,）数据库，,3031,例使用相当于强的松,5mg,以上糖皮质激素剂量至少,90,天的患者。,Feldstein AC, et al. Osteoporos Int, 2005, 16:2168-74.,COPD,：慢性阻塞性肺病,RA,： 类风湿性关节炎,IBD,： 炎性肠病,SLE,： 系统性红斑狼疮,MS,： 多发性硬化病,25.8,21.4,17.2,16.1,7.3,5.9,4.8,3.4,3.2,1.3,0.5,0,5,10,15,20,25,30,COPD,哮喘,RA,风湿性多肌痛,IBD,器官移植,关节炎,结缔组织病,SLE,结节病,MS,患者比例（,%,）,导 语,1932,年，美国神经外科医生,Harvey Cushing,首次描述了内源性皮质醇增多症导致的骨密度降低和骨折,1954,年（强的松开始用于类风湿性关节炎仅几年），研究人员报道了外源性糖皮质激素对骨骼的不良影响,糖皮质激素是继发性骨质疏松症的首要原因，也是骨质疏松症的第,3,位原因,仅有极少部分长期接受糖皮质激素治疗的患者接受抗骨质疏松的初级治疗,1. Cushing H. Bull Johns Hopkins Hosp 1932, 50:13795.,2. Curtis PH, et al. JAMA 1954, 156:4679.,3. Hansen LB, et al. Am J Health-Syst Pharm. 2004, 61:2637-56.,糖皮质激素性骨质疏松介绍,导 语,骨质疏松症（OP）分类,原发性骨质疏松症：如绝经后、老年性骨质疏松症等,继发性骨质疏松症：,GIOP,（最常见）等,接受,GC,治疗超过,3,个月的患者中给予抗骨质疏松治疗者的比例不到,15%,。,导 语,GIOP,指南共识,导 语,2001,年和,2010,年美国风湿病学会（,ACR,）总结了有关,GIOP,的研究进展，先后两次推出了,GIOP,诊治共识。,GIOP,指南共识,2013,年我国,GIOP,诊治的专家共识正式推出。,GIOP,发病机制,主要包括：,影响钙稳态：,抑制肠钙吸收，促使破骨细胞的活化、导致骨丢失；,抑制骨形成：,促进成骨细胞和骨细胞的凋亡，减少骨形成；,对性激素的影响：,减少雌激素的合成引起骨质疏松；,其他：,GC,引起的肌萎缩及肌力下降是,导致患者骨折,的危险因素；,GIOP,临床表现,典型症状包括：,疼痛：,腰背痛，活动受限，翻身、起坐及行走困难；,脊柱变形,脆性骨折：,常见部位为胸椎、腰椎、髋部、桡尺骨远端和肱骨近端；,GIOP,特点,GC,使用初期即可发生,GIOP,：,在治疗第一年骨量丢失率,12-20%,，以后每年丢失约,3%,。,GC,剂量越大，骨量丢失越多：,大剂量比小剂量,GC,所致的骨量丢失更显著,GC,无安全阈值：,即使长期小剂量,GC,吸入治疗，也可导致多部位骨量丢失；,停用,GC,后骨量可部分恢复：,已发生,GIOP,相关性骨折则不可逆；,骨折与骨密度不平行：,骨折的发生可以先于骨质疏松的出现；,糖皮质激素治疗初期即出现骨量快速流失,多项纵向研究显示：糖皮质激素在治疗数星期后骨量开始流失，最初数月骨量流失迅速，,1,年后流失率达到,5-15%,1,2,长期接受糖皮质激素治疗（,1,年以上）的患者骨质疏松症发生率高达,30-50%,3,van Staa TP, et al. Osteoporos Int, 2002,13:77787.,Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19.,Boling EB. Clinical Therapeutics, 2004.26(1):1-14.,10mg/,天,20mg/,天,腰椎,BMD,流失,(%),12,10,8,6,4,2,0,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,(,月,),GIOP引起的骨折常常不易被发现,研究显示：长期应用糖皮质激素的绝经后妇女无症状性椎骨骨折发生率高达,37,Angeli A, et al. Bone, 2006, 39:253-9.,551,例绝经后妇女，服用糖皮质激素至少,6,个月，累积剂量,1350mg,骨折风险与糖皮质激素呈剂量依赖性,欧洲骨质疏松防治指南指出：随,GC,剂量增加，骨折发生率增加更为显著,Kanis JA, et al. Osteoporos Int.2008;19(4):399-428.,无论剂量高低、疗程长短、是否持续服药，糖皮质激素均显著增加骨折风险,GC,导致骨折相对风险为对照组,2,4,倍,GC,大剂量长期应用导致椎体骨折相对风险甚至高达,17,倍,Steinbuch M, Youket TE, Cohen S. Osteoporos Int. 2004;15:323-8.,GIOP,指南共识,1,、,长期使用,GC,的患者：在使用,GC,治疗前及治疗过程中，建议定期监测骨密度。,在治疗前和治疗过程可考虑增加骨密度检测次数。,骨密度的复查，推荐,6-12,个月,1,次，视情况而定。,诊治共识关键点,2,、,GC,无安全剂量，任何剂量都可诱导骨质疏松：在尽量控制病情的前提下，尽可能减少,GC,使用剂量和时间。,不存在所谓的“安全剂量”,诊治共识关键点,3,、预期使用超过,3,个月的患者，无论剂量大小都应给予生活方式的干预,.,戒烟,避免过量饮酒,适量运动,充分日照。,防止跌倒。,诊治共识关键点,补充钙、,D,活性,D,推荐剂量,特殊人群补充活性,D,每日摄入的钙元素和维生素,D,钙元素,1200-1500mg,维生素,D800-1000U,活性维生素,D,更适合老年人、,肾功能不全、,1a-,羟化酶缺乏者,并还具免疫调节和抗跌到作用,4,、对于预期使用超过,3,个月的患者：无论,GC,的量的多少，,建议开始同时给予钙剂和活性维生素,D,(,推荐等级,A),活性,D,包括,骨化醇、骨化三醇,阿法骨化醇,微克,/,天,骨化三醇,微克,/,天,诊治共识关键点,5,、对于服用,GC,前无骨质疏松患者：若存在一项骨折风险因素，使用剂量超过且超过,3,个月，,推荐给予调整生活方式、补充钙剂和活性维生素,D,，,并加用双膦酸盐治疗,（推荐等级,A,）,诊治共识关键点,6,、对于服用,GC,前无骨质疏松，存在,2,项及以上骨折风险的患者：无论,GC,使用任何剂量及时间，,建议调整生活方式、补充钙和活性维生素,D,，,并加用双膦酸盐治疗,（推荐等级,A,）,诊治共识关键点,7,、使用,GC,前已有骨量减少、骨质疏松和（或）脆性骨折的患者：在排除继发因素后，建议按,原发性骨质疏松的治疗原则,进行规范治疗。,基础措施,（钙剂加,VD,或活性,VD,）,+,药物干预,诊治共识关键点,8,、在,GIOP,治疗中，除监测骨密度外，推荐监测药物可能出现的不良反应。,钙剂：胃肠道反应和便秘等。,长期用,VD,或活性,VD,应定期检测血钙和尿钙水平。,双膦酸盐应监测：胃肠道反应一过性发热、骨痛和肌痛肾功能关注颌骨坏死,诊治共识关键点,GIOP,指南共识,GIOP,诊治流程,FRAX-,骨质疏松性骨折的风险预测,骨折风险因素：,低,BMI(19kg/m,2,),既往脆性骨折史,父母髋骨骨折史,吸烟,过量饮酒,合并引起继发骨质疏松的其他疾病,什么是活性维生素,D,3,？,活性维生素,D,3,是维生素,D,3,（,VD,3,）在体内代谢,的最重要的一种活性物质，是,VD,3,在体内,最终起作用的物质,GIOP,的药物治疗,活性维生素,D,篇,骨化三醇真正的活性维生素,D3,骨化三醇无需肝肾羟化激活，免除中间代谢是活性最高的维生素,D,3,普通维生素,D,活性维生素,D,3,1,25(OH),2,D,3,1,(OH)D,3,活性维生素,D,3,1,25(OH),2,D,3,25,羟化酶,1,羟化酶,25,羟化酶,GIOP,的药物治疗,活性维生素,D,篇,活性,VD,的作用机制,作用于甲状旁腺，直接抑制,PTH,合成和分泌,促进小肠对钙的吸收,，间接抑制甲状旁腺合成与分泌,调节骨代谢促进骨形成,免疫调节作用,增加骨密度,GIOP,的药物治疗,活性维生素,D,篇,普通维生素,D,联合钙剂不能预防高剂量糖皮质激素诱导的骨质流失,J Rheumatol. 1996 Jun;23(6):995-1000.,GIOP,的药物治疗,活性维生素,D,篇,活性维生素,D,有效预防糖皮质激素所致骨质疏松，其疗效与阿伦膦酸盐相似,Elizabeth Shane et al. N Engl J Med 2004;350:767-76.,-7,-6,-5,-4,-3,-2,-1,0,股骨,髋骨,12,个月,BMD,变化率,(%),阿伦膦酸盐,活性维生素,D,对照组,n=62,10mg/,天,n=58,0.5g/,天,n=29,P=0.69,P=0.001,P=0.31,P=0.04,GIOP,的药物治疗,活性维生素,D,篇,活性维生素,D,联合钙剂显著提高骨密度，治疗糖皮质激素所致骨质疏松疗效卓越,J Asthma. 2003;40(3): 251-5,0.8%,1%,-1.9%,-0.3%,-2.5,-2,-1.5,-1,-0.5,0,0.5,1,1.5,股骨颈,腰椎,治疗一年后骨密度变化率,(%),活性,VD,治疗,组：,0.25g/,天,n=30,对照组：,n=7,GIOP,的药物治疗,活性维生素,D,篇,2001,年美国风湿病学学会,糖皮质激素所致骨质疏松预防和治疗指南,指出,维生素,D,（,800IU/,天,）需联合钙剂预防低,-,中剂量糖皮质激素诱导的骨质疏松,普通维生素,D,联合钙剂,不能,预防中,-,高剂量糖皮质激素所诱导的骨质疏松,活性,VD,联合钙剂有效预防低,高剂量糖皮质激素诱导的骨质疏松。,ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 44, No. 7, July 2001, pp 1496-1503,GIOP,的药物治疗,活性维生素,D,篇,