急性肝衰竭与肝性脑病

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,急性肝衰竭和肝性脑病,栾骁,急性肝衰竭的定义,根据初始发病与出现黄疸、肝性脑病的时间而确定,既往没有肝病史，短期内出现大量肝细胞坏死或肝功能严重损害并出现肝性脑病的综合征,作者,分类,黄疸到脑病时间间隔,Bernuau等,暴发性肝衰竭,2周以内,亚暴发性肝衰竭,212周,OGrady等,超急性肝衰竭,1周以内,急性肝衰竭,14周,亚急性肝衰竭,512周,病因,病毒性肝炎：,A,B,C,D,E,F,G,EB病毒，巨细胞病毒，单纯疱疹病毒等,化学性肝损伤：药物、毒物,扑热息痛、异烟肼、利福平、氟烷、,黄曲霉素、四氯化碳、毒蕈、生鱼胆、生猪胆,病因,缺血缺氧,Budd-Chiari综合征,肝小静脉阻塞性疾病（VOD),休克肝,代谢异常：,肝豆状核变性、妊娠期脂肪肝,其他：,恶性肿瘤浸润肝脏、自身免疫性肝炎,Budd-Chiari Syndrome,病理,（一）由病毒、药物或毒素引起者,肝细胞多呈广泛性坏死，病变呈弥漫性分布，整个肝小叶肝细胞溶解坏死，网状支架塌陷，残存的肝细胞肿胀变性并伴有淤胆，汇管区及其周围有大量淋巴细胞、单核细胞及粒细胞浸润。,（二）由急性妊娠期脂肪肝、Reye综合征、四环素等引起者,由于肝细胞器功能衰竭导致脂肪代谢障碍，肝细胞内有均匀分布的小脂滴，肝细胞肿胀苍白，往往无肝细胞坏死，亦缺乏炎症细胞浸润。,发病机制,缺血缺氧引起肝细胞坏死,病毒直接引起肝细胞损伤,免疫机制：细胞因子、内毒素血症,内毒素血症：发生率70%-100%，干扰细胞膜,生理功能；破坏溶酶体膜；损害线粒体结构；,激活补体、激肽血管舒缓素、凝血纤溶系,统，导致多脏器功能衰竭。,临床表现,（一）一般情况,健康状况全面衰退，虚弱、极度乏力、食欲极差，厌食、恶心呕吐、呃逆，腹胀,（二）黄疸及严重的肝功损害,短期内黄疸进行性加深，以肝细胞性黄疸为主，血清胆红素迅速上升。AST升高大于ALT、,胆酶分离现象。,临床表现,（三）出血与凝血功能障碍,上消化道、皮下、鼻腔、颅内等,凝血因子合成减少、血小板减少及功能障碍、纤溶亢进、DIC等,（四）肾损害,相对有效循环血量不足、微循环紊乱、脓毒症引起急性肾小管坏死,直接的中毒性肾损害：肾损与疾病严重程度不符,临床表现,（五）感染,中性粒细胞和枯否细胞功能受损、肝补体产生下降、肠道菌群移位,（六）其他,低血压、低血糖、营养障碍、电解质酸碱平衡紊乱、腹水,临床表现,神经精神症状：,早期为性格改变、行为异常、睡眠颠倒。晚期表现为意识障碍,肝性脑病,实验室检查,血清胆红素测定,血清转氨酶：AST/ALT比值,（对预后有意义）,血清胆固醇与胆固醇酯,血清胆碱酯酶活力,血清清蛋白,凝血酶原时间（PT）,其他检查：病毒抗体、血氨,治疗,对症支持治疗,2.营养支持：,供给足够热量3035kcal/kg（糖、蛋白1g/kg）,血制品（蛋白/凝血因子/补体）,支链氨基酸,3.纠正电解质、酸碱平衡,治疗,肝性脑病的治疗,主要措施,去除诱因，减少含氮物质的产生,和吸收，促进氨的转化和代谢。,常用药物,谷氨酸钠、谷氨酸钾、精氨酸、,支链氨基酸、乳果糖,治疗,防治脑水肿,可无临床表现，早期诊断困难，参考：,瞳孔对光反应迟钝或消失,锥体束征阳性,预防为主,甘露醇,疗效肯定，但易诱发肾衰和细胞,内脱水。,治疗,出血的治疗,HF,几乎均有出血倾向，治疗难，预后差,*,补充凝血因子和血小板,新鲜血浆、凝血酶原复,合物、血小板,*,消化道出血,H,2,RA,、,PPI,、,粘膜保护剂、局部止,血药、静脉止血药,*,防治,DIC,早期诊断、及时应用新鲜血浆、肝,素。,治疗,肾功能不全的防治,*,预防,确保足够的有效循环血量，避免强烈利尿，纠正水电失衡，,控制感染、防治出血，慎用肾毒药物。,*,治疗措施,扩容后利尿,肾替代治疗,治疗,感染的防治,*,早期发现、早期治疗,是关键。,*,微生态制剂 治疗肠道菌群失调，预防,肠内细菌移位。,*,净化室内环境，严格无菌操作。,*,合理使用抗生素。,胃肠内给药,治疗,人工肝支持,是国外研究的热点,方法,血液透析、血液透析滤过、血液,/,血浆灌流、,血浆置换、活性炭灌注、交换输血。,微囊包裹游离肝细胞,将用微型胶囊包裹的游离培,养肝细胞置于体外循环装置中，与病人血液通过半透膜,或直接接触培养肝细胞进行物质交换，发挥肝细胞解毒,和生物合成功能。,治疗,肝移植,原位肝移植是国外治疗暴发性肝衰竭的有效手段。术后一年存活率为,70,。,存在问题,技术、经济、,HBV,再感染达80，一旦发生再感染很快发展成肝硬化、肝癌、肝衰竭。,治疗,促肝细胞再生,肝细胞生长因子,前列腺E,2,生长激素,疗效不肯定，但可以试用,肝性脑病,定义,肝性脑病,（,hepatic encephalopathy,，,HE,），是严重肝病引起的、以代谢紊乱为基础、中枢神经系统功能失调的综合征，其主要临床表现是意识障碍、行为失常和昏迷。,物质代谢障碍,凝血功能障碍,免疫功能障碍,黄疸,生物转化障碍,早期（一期）：性格改变,之后（二期）：行为改变,进而（二期）：智能改变,随后,（三期,）：意识障碍,最终（四期）：昏迷状态,肝性脑病的分期,定义：继发于严重肝病的神经精神综合症,病因,各型肝硬化,急性或暴发性肝衰竭,少见于原发性肝癌、严重胆道感染,诱因,高氮饮食或消化道大出血，肠内产氨增多,低血容量与缺氧：大量放腹水、强利尿剂应用,电解质紊乱：尤其见于低钾性碱中毒,便秘,继发感染,低血糖,中枢神经系统抑制药物的应用,发病机制,一、氨中毒学说,二、假神经递质学说,三、胺、硫醇和短链脂肪酸的协同毒性作用,四、,-氨基丁酸/苯二氮卓(GABAB,Z,)复合体学说,五、氨基酸代谢不平衡学说,六、锰的毒性,（1）氨的生成过多：,主要来源：肠道,次要来源：肾脏和肌肉（禁食时）,氨中毒学说,血浆氨,增高,的因素,便秘,肝功能不全时：,肝硬化,门脉回流受阻,肠粘膜淤血水肿,消化吸收,残留蛋白,NH,3,肠蠕动,细菌丛生,上消化道出血,血液蛋白质,NH,3,合并肾功能障碍,氮质血症,弥散入肠道的尿素,NH,3,（2）氨的清除不足,肝功能严重障碍,由于门体侧枝循环形成或门-腔吻合术后肠氨绕过肝脏直接进入血液血氨,由于物质代谢障碍,ATP,合成，酶系统 严重受损鸟氨酸循环障碍尿素合成 氨清除不足血氨,2、氨对脑的毒性作用,氨抑制丙酮酸氧化脱羧乙酰COA降低三羧酸循环受阻。,（1）,干扰脑的能量代谢, 氨与,-酮戊二酸结合谷氨酸，直接,消耗 了,-酮戊二酸,，三羧酸循环受阻。,氨与,-酮戊二酸结合谷氨酸，,消耗大量 NADH,，呼吸链递氢受阻ATP生成减少,氨与,-酮戊二酸结合谷氨酸 + NH,3,谷氨酰胺，直接,消耗ATP。,抑制性递质增多,（,谷氨酰胺、,-氨基丁酸,）,（2）使脑内神经递质发生改变：,兴奋性递质减少,（,谷氨酸、乙酰胆碱,）,氨对中枢神经系统的毒性作用,脑细胞对氨极敏感。一般认为氨对大脑的毒性作用是干扰脑的能量代谢，引起高能磷酸化合物浓度降低。血氨过高可能抑制丙酮酸脱氢酶活性，从而影响乙酰辅酶A的生成，干扰脑中三羧酸循环。,另一方面，氨在大脑的去毒过程中，氨与,-酮戊二酸结合成谷氨酸，谷氨酸通过星形细胞中的谷氨酰胺合成酶的作用与氨结合成谷氨酰胺，这些反应需消耗大量的辅酶、ATP、,-酮戊二酸和谷胺酸，并生成大量的谷胺酰胺。,氨对中枢神经系统的毒性作用,谷胺酰胺是一种有机渗透质，合成过多可导致星形细胞肿胀，造成脑水肿。,-酮戊二酸是三羧酸循环中的重要中间产物，缺少时则使大脑细胞的能量供应不足，致不能维持正常功能。,谷氨酸是大脑的重要兴奋性神经递质，缺少则人脑抑制增加。氨还可直接干扰神经传导而影响大脑的功能。,干扰神经细胞膜上Na+、K +-ATP酶的活性,与K+竞争钠泵，影响K+在神经细胞膜内外的正常分布,Na,+,-K,+,-ATP,酶,Na,+,Na,+,K,+,K,+,NH,3,细胞,（3）氨对神经细胞膜的抑制作用：,氨中毒学说,氨,上消化道出血-细菌分解蛋白-氨,肠黏膜水肿-肠功能-细菌生长-氨,肾功能-氮质血症-氨,产生,清除能力（ATP-合成尿素-氨堆积）,氨,氨,肠道氨吸收,NH3,NH3,NH3,对脑组织毒性作用,干扰能量代谢（糖的生物氧化作用）,兴奋性递质 抑制性递质,NH3于K+有竞争影响Na/K分布，抑制传导,问题：,部分患者无血氨；,降低氨后并未使有些患者好转；,急性肝功能不全时血氨水平与症状不相关,昏迷,假性神经递质学说,正常神经递质 假性神经递质,二者结构相似，功能相差10倍左右,1、假性神经递质如何产生：,取代正常神经递质，影响中枢功能,取代脑干网状结构上行激动系统神经原神经递质，大脑皮层的兴奋性无法维持 昏迷 ；,取代锥体外系神经原神经递质扑翼样震颤，共济失调,2、假性神经递质如何引起肝性脑病：,假性神经递质学说,脑干网状上行,激活系统,（,激活大脑皮层,）,多神经元交换、多突触,假性神经,递质堆积,神经冲动传递（-）,真性递质被,竞争性,取代,CHOHCH2NH3,CHOHCH2NH3,HO,HO,去甲肾上腺素,苯乙醇胺（假）,皮层,昏迷,背景,1970年发现左旋多巴可以改善肝昏迷,提出该假说,结构相似,肠道细菌+蛋白质芳香族AA,肝功能差中枢系统羟化,胺、硫醇和短链脂肪酸的协同毒性作用,甲基硫醇是甲硫氨酸在肠道内被细菌代谢的产物，甲基硫醇及其衍变的二甲基亚砜，二者均可在实验动物引起意识模糊、定向力丧失、昏睡和昏迷。,肝臭可能是甲基硫醇和二甲基二硫化物挥发的气味。在严重肝病患者中，甲基硫醇的血浓度增高，伴脑病者增高更明显。,胺、硫醇和短链脂肪酸的协同毒性作用,短链脂肪酸（主要是戊酸、己酸和辛酸)是长链脂肪酸被细菌分解后形成的，能诱发实验性肝性脑病，在肝性脑病患者的血浆和脑脊液中也明显增高。,在肝功能衰竭的实验动物中，单独使用胺、硫醇和短链脂肪这三种毒性物质的任何一种，如用量较小，都不足以诱发肝性脑病，如果联合使用，即使剂量不变也能引起脑部症状。,胺、硫醇和短链脂肪酸的协同毒性作用,为此有学者提出胺、硫醇、短链脂肪酸对中枢神经系统的协同毒性作用，可能在肝性脑病的发病机制中有重要地位。,氨基丁酸/苯二氮卓（GABA/BZ）复合体学说,GABA,是大脑主要的抑制性神经递质，主要在肠内产生。,HE,时血中,GABA,浓度升高，血脑屏障通透性增高，大脑突触后神经元的,GABA,受体显著增多，并能与,BZ,结合。,HE,患者血浆,GABA,浓度与脑病程度平行。,部分患者经,BZ,受体拮抗剂治疗后，症状可减轻。,表现为支链氨基酸,(,如缬氨酸、亮氨酸及异亮氨酸),/芳香族氨基酸,(,如苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸),的比值降低。,正常为3：1,肝性脑病为1：1甚至更低,血浆氨基酸失衡学说,肝功能障碍胰岛素灭活 高胰岛素血症骨骼肌和脂肪组织对支链氨基酸的摄取、分解 血浆中支链氨基酸,肝功能障碍，芳香族氨基酸分解代谢 血浆中芳香族氨基酸,血浆氨基酸失衡结果,支链氨基酸与芳香族氨基酸均属电中性氨基酸，由同一载体转运入脑，因而相互竞争通过血-脑屏障进入大脑与谷氨酰胺交换。,进入脑中的芳香族氨基酸增多，可进一步形成假神经递质。,故该学说是对假性神经递质学说的一个补充和发展。,锰的毒性,正常由胆道排出,锰有神经毒性,MRI：锰：双侧苍白球局部沉着,锰导致多巴胺能神经元的多巴胺氧化，使多巴胺减少，造成震颤、僵硬等,中枢神经系统异常,星形细胞功能异常学说,神经递质系统,脑能量代谢异常,脑水肿,临床表现,急性中枢神经系统功能失调的综合征，包括意识障碍、神经肌肉异常、肝臭和过度换气,临床表现,急性肝性脑病常见于暴发性肝炎所致的急性肝功能衰竭，诱因不明显，患者在起病数周内即进入昏迷直至死亡，昏迷前可无前驱症状。,慢性肝性脑病多是门体分流性脑病，由于大量门体侧支循环和慢性肝功能衰竭所致，多见于肝硬化患者和(或)门腔分流手术后 以慢性反复发作性木僵与昏迷为突出表现， 常有摄入大量蛋白食物、上消化道出血、感染、放腹水、大量排钾利尿等诱因。 在肝硬化终末期所见的肝性脑病起病缓慢，昏迷逐步加深，最后死亡。,临床表现,肝功能损害严重的肝性脑病有明显黄疸、出血倾向和肝臭，易并发各种感染、肝肾综合征、脑水肿、MODS等情况，导致休克、呼吸衰竭、DIC、昏迷等相应的复杂临床表现。,扑翼样震颤,实验室和其他检查,一、血氨 慢性肝性脑病尤其是门体分流性脑病患者多有血氨增高。急性肝功能衰竭所致脑病的血氨多正常。,二、脑电图检查 脑电图不仅有诊断价值，且有一定的预后意义。典型的改变为节律变慢，主要出现普遍性每秒4-7次的,波或三相波，有的也出现每秒1-3次的,波。,实验室和其他检查,三、诱发电位 是体外可记录的电位，由各种外部刺激经感觉传传入大脑神经元网络后产生的同步放电反应。诱发电位检查可用于亚临床或临床肝脑病的诊断。目前研究指出视觉诱发电位(VEP)、听觉诱发电位电位(AEP)检查在不同人、不同时期变化太大，缺乏特异性和敏感性，不如简单的心理智能测验，但躯体感觉诱发电位（SEP）诊断亚临床肝性脑病价值较大。,实验室和其他检查,四、心理智能测验 用于对轻微肝性脑病诊断和慢性肝性脑病病人的认知能力进行评估。常规使用的是数字连接试验和符号数字试验，其结果容易计量，便于随访。（NCT，DST）,实验室和其他检查,影像学检查：,CT/MRI：脑水肿、脑萎缩,磁共振波谱分析、PET还在研究中,诊断,诊断依据,1,、严重肝病（或）广泛门体侧枝循环；,2,、精神紊乱、昏睡或昏迷；,3,、肝性脑病的诱因；,4,、明显肝功损害或血氨增高。,脑电图异常、扑翼样震颤有重要诊断价值。,鉴别诊断,1、与引起精神症状的疾病鉴别,2、与引起昏迷的疾病鉴别,糖尿病、低血糖、尿毒症、脑中风、脑部感染、镇静剂过量等。,治 疗一、消除诱因,某些因素可诱发或加重肝性脑病。肝硬化时，药物在体内半衰期延长，如使用麻醉、镇痛、催眠、镇静等类药物，可出现昏睡，直至昏迷。,当患者狂躁不安或有抽搐时，禁用吗啡及其衍生物、副醛、水合氯醛、哌替啶及速效巴比妥类，可减量使用(常量的1/2或1/3)地西泮、东莨菪碱，并减少给药次数。,治 疗一、消除诱因,异丙嗪、氯苯那敏(扑尔敏)等抗组胺药有时可作镇静药代用。,必须及时控感染和上消化道出血，避免快速和大量的排钾利尿和放腹水,纠正水、电解质和酸碱平衡失调。,二、减少肠内毒物的生成和吸收,(一)、饮食,(二)灌肠或导泻,(三)抑制细菌生长,饮 食,开始数日内禁食蛋白质。,每日供给热量25-35kcal/kg和足量维生素，以碳水化合物为主要食物，昏迷不能进食者可经鼻胃管供食。,纠正负氮平衡用植物蛋白为最好（含支链氨基酸多、增粪氮排泄、含非吸收性纤维利通便）,灌肠或导泻,清除肠内积食、积血或其他含氮物质，可用生理盐水或弱酸性溶液(如稀醋酸液)灌肠，或口服或鼻饲25硫酸镁3060ml导泻。,对急性门体分流性脑病昏迷患者用乳果糖500ml加水500ml灌肠作为首选治疗。,抑制细菌生长,口服氨苄西林、甲硝唑均有良效,含双歧杆菌的微生态制剂，维护肠道正常菌群，减少毒素吸收,抑制细菌生长,乳果糖(lactulose)口服后在结肠中被细菌分解为乳酸和醋酸，使肠腔呈酸性，并改变肠道菌群，使氨渗入细菌蛋白，从而减少氨的形成和吸收。还有渗透性腹泻作用。,对忌用新霉素或需长期治疗的患者，乳果糖或乳梨醇为首选药物。,乳果糖的剂量为30-60gd，分3次口服，从小剂量开始以调节到每日排粪23次，粪pH56为宜。,抑制细菌生长,近年发现乳糖在乳糖酶缺乏人群的结肠中，经细菌发酵产酸后也降低粪便pH，减少氨含量，用以治疗肝性脑病，效果和乳果糖一样，且价格较便宜。,降氨药物,鸟氨酸-门冬氨酸,：（雅博司）鸟氨酸增加氨基甲酰磷酸合成酶和鸟氨酸氨基甲酰转移活性，其本身参与鸟氨酸循环，促进尿素合成。门冬氨酸促进谷氨酰胺合成酶活性，促进氨消耗降低血氨。,每日静脉滴注20g,降氨药物,鸟氨酸-酮戊二酸：鸟氨酸药理机制同前。 -酮戊二酸增加谷氨酰胺合成酶活性，其本身是三羧酸循环上的重要物质，能与氨结合形成谷氨酸。,但其效果不如雅博司,降氨药物,谷氨酸钾(每支6.3g/20ml,含钾34mmol)和谷氨酸钠(每支20ml，含钠34mmol)，每次用4支，加人葡萄糖液中静脉滴注，1-2次日。谷氨酸钾、钠比例视血清钾、钠浓度和病情而定，尿少时少用钾剂，明显腹水和水肿时慎用钠剂,精氨酸：1020g加入葡萄糖液中静滴1次日，此药可促进尿素合成，药呈酸性，适用于血pH偏高的患者。降氨药对慢性反复发作的门体分流性脑病的疗效较好，对重症肝炎所致的急性肝性脑病无效。,降氨药物,苯甲酸钠可与肠内残余氮质如甘氨酸或谷氨酰胺结合，形成马尿酸，经肾排出，因而降低血氨。治疗急性门体分流性脑病的效果与乳果糖相当。剂量为每次口服5g，2次日。,苯乙酸与肠内谷氨酰胺结合，形成无毒的苯乙酰谷氨酰胺经肾排泄，也能降低血氨浓度。,支链氨基酸,口服或静脉辅注以支链氨基酸为主的氨基酸混合液，在理论上可纠正氨基酸代谢的不平衡，抑制大脑中假神经递质的形成，但对门体分流性脑病的疗效尚有争议。,对于不能耐受蛋白食物者，摄入足量富含支链氨基酸的混合液对恢复患者的正氮平衡是有效和安全的。,GABA/BZ复合受体拮抗药,GABA受体的拮抗剂有荷包牡丹碱(bicuculline)，BZ受体的桔抗剂为氟马西尼(flumazenil)。,氟马西尼用法用量不尽相同，推荐剂量为静脉注射，再用1mg静滴30min。可迅速改善肝硬化肝性脑病的症状，如昏睡、昏迷等，但半衰期短,不能对所有肝性脑病患者产生效果。,荷包 牡丹碱因副作用大，不能用于临床。,体外肝脏支持及肝移植,血液透析、血浆置换、血液灌流,生物人工肝支持系统,原位肝移植,肝细胞移植,其他对症治疗,1纠正水、电解质和酸碱平衡失调,2保护脑细胞功能,3保持呼吸道通畅 深昏迷者，应作气管切开排痰给氧。,4防治脑水肿 静脉滴注高溶葡萄糖、甘露醇等脱水剂以防治脑水肿。,预后,诱因明确且容易消除者(例如出血、缺钾等)的预后较好。,肝功能较好，分流手术后由于进食高蛋白而引起门体分流性脑病者预后较好。,有腹水、黄疸、出血倾向的患者提示肝功能很差，其预后也差。,暴发性肝功能衰竭所致的肝性脑病预后最差。,