肿瘤治疗新进展科普

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,内部参考资料,肿瘤治疗新进展,靶向和免疫治疗篇,安徽省肿瘤医院 胡长路主任,2016,、,11,、,26,肿瘤免疫治疗,-,冉冉升起的明星,肿瘤免疫治疗很早就开始研究，但在临床治疗中一直是理论上的巨人，行动上的矮子。,患者故事CAR-T细胞治疗成功的招牌女孩,CAR-T细胞治疗最成功的一个案例是美国的Emily Whitehead，5岁时，她被诊断患有急性淋巴细胞白血病。医学上，85%的急性淋巴细胞白血病患儿来说，化疗可以治愈，但对于Emily Whitehead并非如此，在进行首轮化疗时发生感染，差点失去双腿。后来病情复发，她又接受了治疗，并排期做骨髓移植手术。等待治疗期间，病情再次恶化，这时医生们已经无计可施了。,在此情况下，宾夕法尼亚大学的科学家从6岁大的Emily身体里抽血提取她的白细胞，进行遗传改造成而成为CAR-T细胞，然后再输回体内，以攻击癌细胞。但这些细胞在攻击了癌细胞的同时，艾米丽连续几天发高烧，并戴上了呼吸机。一名医生对她的家人说，她活过当晚的几率只有千分之一。,但是，奇迹出现了艾米丽在7岁生日那天苏醒，身体逐渐康复。两年后，她依然健康，能弹钢琴，与狗狗玩耍，后来还上学了。艾米丽已经成为这种全新疗法的招牌人物。,CAR-T,CAR-T，全称是Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。这是一个出现了很多年，但是近几年才被改良使用到临床上的新型细胞疗法。和其它免疫疗法类似，它的基本原理就是利用病人自身的免疫细胞来清除癌细胞，但是不同的是，这是一种细胞疗法，而不是一种药。,CAR-T细胞治疗过程,CAR T细胞技术应用于临床，包括CAR-T细胞的制备及回输，具体流程分为5个步骤：,(1)从癌症患者外周血或者单采单个核细胞中分离出T细胞；,(2)利用基因工程将能特异识别肿瘤细胞的CAR结构转入T细胞；,(3)体外培养，大量扩增CAR-T细胞至治疗所需剂量，一般需要几十亿到上百亿，一般以每公斤体重计算所需剂量；,(4)进行回输之前的清髓治疗，一般为化疗，一方面可以清除免疫抑制细胞，另外可以减少肿瘤负荷从而起到增强疗效的作用；,(5)回输CAR-T细胞，观察疗效并严密监测不良反应。,教会免疫细胞去打击癌细胞,CAR-T细胞治疗实体肿瘤,CAR-T细胞治疗应用的另一个领域是实体瘤。但治疗效果并不理想，根源在于实体瘤具有一系列不同于血液系统肿瘤的特征，不同类型实体瘤具有不同的免疫抑制机制，CAR-T细胞难以进人肿瘤组织而发挥抗肿瘤作用，而且实体瘤中缺乏像CD19、CD20这样相对较理想的特异性表面标记。实体瘤中很少有表达于肿瘤细胞表面的肿瘤特异性表面抗原，从而能够避免正常组织或细胞类型受到免疫攻击。,患者故事PD-1免疫治疗肺癌成功的真实案例,肺癌每年光是美国就导致了200,000例死亡。,David Gobin, 64岁，2008 年诊断为肺癌,.,David Gobin是巴尔的摩的退休警察，58岁时被诊断为肺癌。他的右肺被手术切除。他的精神也被大剂量化疗摧毁了，而且化疗还失败了。,2010年晚些时候，他参加了Bristol-Myers的一种叫PD-1的药物试验。这种药能将免疫系统的刹车撤走。整个试验计划需要在2年内每2周进行一次1小时的输药。,四个月后，扫描显示他的瘤体有了明显的改善。不过，当二年后实验结束的时候，残存的瘤子还在扫描上，只不过再也没有长大。,“每次扫描，我们看到那团东西在萎缩”，他在Hopkins医院的肿瘤医生Julie Brahmer这么说，“按我第一次见他时肿瘤的生长速度，他现在已不在世上了。”,Gobin先生的肺动过手术，气短，所以他得经常休息。不过，他也没有什么怨言。在他被用一种药，现叫nivolumab，之前，他被二次告知，他还能活不到一年。可至今他没有用药的时间都23个月了。,“我仍然还有点癌。它就在那里”，他说，“不过，它啥事也没做。”,多数科研者相信，要扩大免疫治疗的疗效需要把几种处理结合起来。,PD-1，PD-L1和肿瘤免疫治疗,PD-1全称程序性死亡受体1，英文名字为programmed death 1，是一种重要的免疫抑制分子，为CD28超家族成员。以PD-1为靶点的免疫调节在抗肿瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病及器官移植存活等方面均有重要的意义。其配体PD-L1也可作为靶点，相应的抗体也可以起到相同的作用。,PD-L1全称程序性死亡受体-配体1，英文名字 programmed cell death-Ligand 1，是大小为40kDa的第一型跨膜蛋白。正常情形下免疫系统会对聚集在淋巴结或脾脏的外来抗原产生反应，促进具有抗原特异性的T细胞增生。而细胞程序化死亡受体-1（PD-1）与细胞程式死亡-配体1（PD-L1）结合，可以传导抑制性的信号，减低T细胞的增生。,肿瘤细胞逃避T细胞摧毁的一种途径是通过在它表面产生PD-L1，当免疫细胞T细胞表面的PD-1识别PD-L1后，可以传导抑制信号，T细胞就不能发现肿瘤细胞和向肿瘤细胞发出攻击信号。,PD-1是通过解除肿瘤细胞逃避免疫系统的新型免疫疗法。PD-1免疫疗法的作用机制是针对PD-1或PD-L1设计特定的蛋白质抗体，阻止PD-1和PD-L1的识别过程，部分恢复T细胞功能，从而使T细胞可以杀死肿瘤细胞。,Gobin先生使用的是,PD-1,单抗，现叫nivolumab。,肿瘤免疫治疗前景远大，已经在许多肿瘤中进行临床试验，并取得疗效。,靶向治疗,靶向治疗的兴起开始于上世纪末。如淋巴瘤，肺癌、乳腺癌等的治疗。,靶向治疗常见的作用靶点是,VEGFR,EGFR,VEGF,酪氨酸激酶，细胞内的信号传导通路及肿瘤血管等。,EGFR,及信号通路,抗血管生成药物的作用机制,贝伐株单抗,抗,VEGFR2,单抗,（雷莫芦单抗）,小分子,VEGFR TKIs,内皮细胞,抗,VEGFR1,单抗,可溶性,VEGF,受体,Ferrara & Kerbel, Nature 438: 967-974, 2005,阿帕替尼,恩度,-,我国的抗血管生成新药,肿瘤分泌血管生成因子，为自己“拉来”血管，,获得充足的营养，从而生长、转移,血中的营养,转移扩散,小肿瘤,血管,肿瘤分泌,血管生成因子,刺激血管生成,拥有血管供应的,肿瘤,迅速生长,并,侵袭,、,转移,抗血管生成靶向治疗药物如何控制肿瘤？,肿瘤的生长和生存必须要有血液的滋养，为它们提供氧气和氧分,没有足够的血供和营养，,肿瘤,是长不大的,肿瘤细胞比正常细胞增殖更快，因而对血供的要求也就更高,Cell. 2011; 144(5): 646-74.,抗血管生成靶向药物，通过抑制肿瘤血管生成，“遏制肿瘤”,靶向治疗指针对明确的致癌位点（靶点）而设计的药物进行治疗的手段,靶向,治疗,靶 点,肿瘤的靶向治疗特点,靶向抗肿瘤药物的优势：,选择性高（,精确靶向,）,毒性低（,副反应小？,）,肿瘤靶向治疗的普遍适用原则,同一种疾病有不同的靶点，,患者可以用不同的药物医治,同病异治,只要患者对某一类药物敏感，不的,疾病也可以用同一种药物来医治,异病同治,PI3K,肿瘤,EGFR,PD-L1,c-MET,ALK,肝癌,肺癌,胃癌,针对特定 基因突变的 新药,目前中国,CFDA,已批准的靶向药物,2014,2005,2007,2013,2015,易瑞沙,特罗凯,阿帕替尼,赛可瑞,安维汀,不是所有的靶向药物都需要进行靶点检测,阿帕替尼,-,我国自主知识产权的靶向药,阿帕替尼高度选择性抑制,VEGFR-2,1-2,1 Ferrara N, et al. Nature. 2005;438(7070):967-74. 2. Data on file.,VEGF/VEGFR2,介导的信号级联通路可以调控血管内皮细胞的增殖、迁移、存活和通透性改变，促进血管新生。,靶向药高度选择性结合,VEGFR2,，阻断下游信号转导，强效抗肿瘤血管生成。,*,VEGFR-2,：血管内皮生长因子受体,-2,阿帕替尼的适应症,用于治疗既往至少接受过,2,种系统化疗后进展或复发的晚期胃腺癌或胃,-,食管结合部腺癌患者。,*,VEGFR-2,：血管内皮生长因子受体,-2,例：阿帕替尼强效抑制肿瘤血管生成,实验证实,随着阿帕替尼,浓度增加，血管芽生减少,阿帕替尼浓度增加,Data on file.,实验证实,随着阿帕替尼浓度增加，血管腔的形成减少,阿帕替尼浓度增加,阿帕替尼对,VEGFR-2,高度选择性,参考文献：甲磺酸阿帕替尼片说明书,*,VEGFR-2,：血管内皮生长因子受体,-2,血管内皮生长因子（,VEGF,）是肿瘤生长的重要靶点，其中,VEGFR2,信号转导通路在肿瘤周围血管生成起,主要作用,，阻断该信号通路,能够抑制实体瘤的生长和转移，同时有关分析显示,VEGFR2,高表达,，死亡风险显著升高。,阿帕替尼对,VEGFR-2,具有高度选择性,，,期临床研究中，阿帕替尼治疗肺、肝、胃、结直肠、食管、乳腺、卵巢等多种富血管实体瘤均有明显获益。,阿帕替尼有效控制疾病，显著降低死亡风险,阿帕替尼显著降低患者死亡风险,死亡风险,总生存时间,40%,疾病无进展生存时间,55%,中心研究者评价委员会评定：阿帕替尼疾病控制率可达,42.05%,Jin Li, et al. ASCO 2014. Abstract #4003.,对照,艾坦,靶向药显著延长患者生存时间,靶向药组中位,总生存期,*,显著延长,靶向药组,无进展生存期,*,显著延长,Jin Li, et al. ASCO 2014. Abstract #4003.,*总生存期：至因任何原因引起死亡的时间； 无进展生存期：至出现肿瘤进展或死亡的时间,阿帕替尼最佳用药时机,阿帕替尼主要用于,二线化疗失败后,的患者，,三线治疗,的患者,不可耐受化疗或不愿意接受化疗,的患者，可以,一、二线,使用阿帕替尼,不主张,三、四线化疗失败后,再用阿帕替尼,，过晚使用其疗效会受到一定的影响,如何服用靶向药？,本品应在有经验的医生指导下使用,！,425 mg 425 mg,推荐剂量：,850mg,，每日一次,+,餐后半小时服用,（每日服药时间应尽可能相同）,温开水送服,抗血管生成治疗副反应与处理,1.,高血压,2.,蛋白尿,3.,手足综合症,4.,腹泻,5.,骨髓抑制,6.,出血,具体用药请遵医嘱,高血压发生机制,机制,抗,VEGFR,治疗抑制,VEGFR,本身的血管扩张效应,减少了具有血管扩张作用的一氧化氮的生成、造成血管收缩,由于抗血管生成治疗本身的血管退化作用使外周阻力增加，从而引起高血压,高危因素,年龄大于,65,岁,生活方式（如抽烟、饮酒、肥胖、盐分摄入）,家族史,糖尿病,高血压处理,预防与监测,：,密切监测患者高血压发展与恶化的情况,高血压患者在开始阿帕替尼治疗前，血压应得到适当控制，但不推荐使用预防性降压治疗。,高血压处理：,1,，,2,级积极采用降压治疗，继续服用阿帕替尼,3,级暂停用药，降压治疗，当小于等于,1,级时，,原剂量,服用阿帕替尼，再次出现,3,级或以上高血压，则下调一个剂量服用阿帕替尼,4,级暂停用药，降压治疗，当小于等于,1,级时，,下调一个剂量,服用阿帕替尼,蛋白尿发生机制,机制,有研究认为,VEGF-VEGFR,信号传导通路调节肾小球血管通透性,抑制,VEGF,可能导致肾小球内皮细胞和上皮细胞 （足细胞） 的破坏，产生蛋白尿。肾小球损伤可能会增加,VEGF,抑制剂的蛋白尿发生率。,一般为无症状蛋白尿，,3,级以上较少见,高危因素,有潜在的肾功能疾病,行肾切除术后,不可控制的高血压,糖尿病,免疫抑制患者,蛋白尿处理,预防与监测,：,密切监测尿蛋白,除非已进行,24,小时尿液收集评价，否则应通过尿试纸评价蛋白尿的情况。,蛋白尿处理：,出现蛋白尿的病人接受,ACEI,（血管紧张素转化酶抑制剂） 治疗可能获益,24h,尿蛋白定量,1g,的病人，血压最好控制在,125/75mmHg,（） 以下,1,，,2,级继续服用阿帕替尼,3,级暂停用药，积极治疗，当小于等于,1,级时，,原剂量,服用阿帕替尼，再次出现,3,级或以上蛋白尿，则下调一个剂量服用阿帕替尼,4,级 暂停用药，积极治疗，当小于等于,1,级时，,下调一个剂量,服用阿帕替尼,手足综合症处理,预防与监测,：,减少对手足皮肤的刺激和摩擦，包括温度变化、不合适的鞋或手套，过度运动和劳动等,治疗早期，常规观察是否有手足综合征的症状,预防性使用维生素,B6,和,COX2,抑制剂或可减轻手足综合征,手足综合症处理：,减轻疼痛、 预防感染的支持治疗。如过度角化或脱皮可以外用尿素软膏和,5%,水杨酸制剂,局部或全身使用皮质激素是治疗化疗所致手足综合征的有效药物（短期使用）,1,，,2,级继续服用阿帕替尼,3,级暂停用药，积极治疗，当小于等于,1,级时，,原剂量,服用阿帕替尼,4,级暂停用药，积极治疗，当小于等于,1,级时，,下调一个剂量,服用阿帕替尼,腹泻的处理,预防与监测,：,应评估是否合并了其他危险因素，例如有导泻作用的食物、胃肠动力药物、大便软化剂等，治疗中应首先去除上述诱因,密切监测腹泻的程度与进展，药物所致腹泻并没有明确的病理生理学改变,腹泻处理：,轻度腹泻易控制，对症治疗或短期的洛哌丁胺即可缓解，几乎不需调整剂量,去除诱因后，经静脉补液、抗生素等治疗后仍存在的腹泻，需要剂量调整,1,，,2,级 对症治疗，继续服用阿帕替尼,3,级 暂停用药，积极治疗，当小于等于,1,级时，,原剂量,服用阿帕替尼,4,级 暂停用药，积极治疗，当小于等于,1,级时，,下调一个剂量,服用阿帕替尼,口服小分子靶向抗肿瘤药物的不良反应及防治措施,. Chinese Journal ofNew Drugs 2009, 18 (18),骨髓抑制的处理,中性粒细胞较少,计数小于,0. 5 10,9,/L,时，应用抗生素预防感染，保护隔离并停药；,发热及合并感染，给予广谱抗生素治疗,可考虑应用集落刺激因子如粒,/,单细胞集落刺激因子,( GM2CSF),等,当不良反应等于或低于,2,级时，继续服用阿帕替尼,血小板减少,一过性减少时,(,血小板计数小于,5010,9,L),，可应用小剂量糖皮质激素；,血小板计数低于,20 10,9,L,，应考虑输注血小板、止血敏及激素,(,泼尼松等,),；,必要时应用集落刺激因子或白细胞介素，刺激巨核细胞的生长和分化,出血的处理,预防与监测,：,所有病人都应监测凝血功能以尽早发现出血倾向，监测周期取决于药物的半衰期，一般服药,1,周后开始监测,活动性出血，大手术,30,天内或择期手术之前，应暂缓本品使用,出血处理：,甲床出血、鼻衄或皮下出血。上述出血症状多数是轻微的， 经过保守治疗后即可缓解,1,，,2,级 对症治疗，继续服用阿帕替尼,3,级 暂停用药，积极治疗，当小于等于,2,级时，,原剂量,服用阿帕替尼,4,级 暂停用药，积极治疗，当小于等于,2,级时，,下调一个剂量,服用阿帕替尼,靶向药的不良反应是,可预期、,可耐受、可处理,的！,精准医学,美国医学界2011年首次提出“精准医学”概念。奥巴马又在,2015,年1月20日的国情咨文中提出“精准医学计划”，希望以此“引领一个医学新时代”。,我国也积极的开展癌症的精准医学，相信癌症治疗水平会不断提高。,聆,谢,听,谢,