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,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,“,魏则西事件,”,汇 报 人：李*,研究方向：营养与免疫,导 师：*,汇报日期：,2016/05/09,肿瘤与免疫疗法,汇报目录,前言,谈“癌”色变,免疫疗法的研究现状,展望,参考文献,2008,年内全球新增的癌症病例为,1270,万,，癌症导致的死亡人数为,760,万,； 预计到,2030,年，全球新增的癌症病例将达到,2600,万,，死亡人数将超过,1700,万,！,前言,背景知识：,前言,Figure 1 Trends in Cancer Incidence and Death Rates for All Cancers Combined by Sex: China, 2000 to 2011,背景知识：,前言,背景知识：,Figure 2 Trends in the Number of New Cancer Cases and Deaths for All Cancers Combined by Sex: China, 2000 to 2011,1,谈“癌”色变,【,视频,】Nature,动画带你看懂肿瘤免疫疗法,谈“癌”色变,为什么谈“癌”色变 ？,产生：原癌基因、抑癌基因,逃避：,NK,细胞、,T,细胞、,PD1,、,PDL1,转移：僵尸颗粒、,SOX2,、,SOX9,、,WNT,复发：潜伏性,谈“癌”色变,癌症的产生,原癌基因：细胞内与细胞增殖相关、维持机体生命所必须进化高度保守的基因。,抑癌基因：或称抗癌基因与肿瘤抑制基因，是指某种基因当其受阻抑、失活、丢失、或其表达产物丧失功能可导致细胞恶性转化。,癌变：原癌基因和抑癌基因的基因突变，导致细胞不受控制的大量增殖。,Ras,P53,谈“癌”色变,Ras,：,包括,H-Ras,、,K-Ras,、,N-Ras,三种，表面平滑，,膜结合型的,GTP/GDP,结合蛋白、法尼基转移酶,P53,：,50%,、细胞周期暂停，细胞衰老和凋亡,抑制侵袭、黏着斑和伪足的形成,调节细胞胱氨酸代谢以及,ROS,应答、受,RBM38,调节,Chk1,：,双重作用,保护细胞免受复制压力的损害,谈“癌”色变,癌细胞免疫逃避,直接杀伤肿瘤细胞或分泌干扰素等因子杀伤肿瘤细胞,T,细胞通过其表面的,Fas,与肿瘤细胞表面的,FasL,结合，通过细胞内信号转导诱导靶细胞凋亡,在,Ca,2+,存在下，靶细胞表面可形成多聚穿孔素“孔道”，通过渗透压改变或与颗粒酶协同作用，引发靶细胞溶解或凋亡。,谈“癌”色变,癌细胞转移,原发癌细胞,浸润性癌细胞,“僵尸”颗粒,新的转移灶,免疫细胞吞噬,感染,自身：上皮间质转化（,EMT,）、,TGF-,微环境：,MenalNV,、纤连蛋白（,FN,）、整合素,-5,、,ECM,胶原蛋白,蛋白,PITPNC1,单核细胞、巨噬细胞、树突细胞,后续癌细胞定植,“逃避”,谈“癌”色变,谈“癌”色变,免疫疗法的研究现状,免疫疗法的研究现状,被动免疫,PD-1,：程序性死亡受体,1,，,CD28,超家族成员，主要表达于,T,细胞、,B,细胞、,NK,细胞,PD-L1,：程序性死亡受体,-,配体,1,，主要表达于成熟的,CD4,+,T,细胞、,CD8,+,T,细胞、单核细胞、巨噬细胞、,B,细胞、树突细胞等，以及一些非造血细胞，如内皮细胞、胰岛细胞、肥大细胞等的膜表面。,机理,静息状态下,T,细胞低表达,PD-1,，激活状态下表达上调。与受体,PD-L1,相互作用后能够抑制,T,细胞的增殖，阻碍其分化为浆细胞，并诱导,T,细胞的凋亡。,免疫疗法的研究现状,被动免疫,CTLA-4,：,细胞毒性,T,细胞相关蛋白,-4,激活作用：,B7-CD28,抑制作用：,B7-CTLA-4,免疫疗法的研究现状,发展阶段,细胞类型,缩写,第一代,淋巴因子激活杀伤细胞,LAK,第二代,细胞因子诱导杀伤细胞,DC-CIK,第三代,肿瘤浸润淋巴细胞,TIL,第四代,细胞毒性,T,淋巴细胞,CTL,第五代,嵌合抗原受体,T,细胞,CART,过继细胞免疫,免疫疗法的研究现状,第一代：淋巴因子激活杀伤细胞,LAK,疗法,LAK,细胞：是,T,细胞、,NK,细胞在,IL- 2,刺激下诱导产生的能破坏肿瘤细胞的杀伤细胞，具有广谱高效的杀瘤效应。,白细胞介素,2,（,IL-2,）：,T,淋巴细胞受抗原或致有丝分裂原刺激后分泌的一种因子。,IL-2,可以促进,T,细胞生长，增强机体免疫功能，激活某些杀伤细胞。,免疫疗法的研究现状,第二代：树突细胞,-,细胞因子诱导杀伤细胞,DC-CIK,疗法,CIK,细胞：,CD3,+,CD56,+,T,细胞,为主要效应细胞的异质细胞群。,特点：,T,淋巴细胞强大的抗肿瘤活性，,NK,细胞的非,MHC,限制性肿瘤杀伤能力。,免疫疗法的研究现状,第三代：肿瘤浸润淋巴细胞,TIL,疗法,IL-2,PD-1,TIL,细胞：,肿瘤组织,CD4,+,、,CD8,+,T,细胞,IL-2,副作用：,刺激,TIL,中,CD4,+,CD25,+,Treg,的增殖，,Treg,通过细胞毒,T,淋巴细胞相关抗原,4(CTLA-4),引发的免疫抑制作用降低了,CD8,+,T,细胞的肿瘤杀伤作用。,免疫疗法的研究现状,第五代：,嵌合抗原受体,T,细胞,CAR-T,MHC,特异性,免疫疗法的研究现状,第五代：,嵌合抗原受体,T,细胞,CAR-T/TCR-T,CD3,或,Fc,RI,CD28,CD134/CD137,抗原 细胞因子风暴 血癌,展望,关键词：,联合治疗,联用、,CAR-T,疗法与,PD-L1,联用，以及肿瘤免疫疗法与基因疗法联用等。,参考文献,Jin T, Ding Q, Huang H,et.al,PAQR10 and PAQR11 mediate Ras signaling in the Golgi apparatus.,Cell Res, 2012, 22(4):661-76.,Chen W, Zheng R, Baade PD, et.al,Cancer Statistics in China, 2015.,CA Cancer J Clin, 2016, 66(2):115-32.,Oudin MJ, Jonas O, Kosciuk T, et.al,Tumor Cell-Driven Extracellular Matrix Remodeling Drives Haptotaxis during Metastatic Progression.,Cancer Discov, 2016, 6(5):516-31.,Malladi S, Macalinao DG, Jin X, et.al,Metastatic Latency and Immune Evasion through Autocrine Inhibition of WNT,.,Cell, 2016, 165(1):45-60.,Casey SC, Tong L, Li Y, et.al,MYC regulates the antitumor immune response through CD47 and PD-L1.,Science, 2016, 352(6282):227-31.,王师,罗龙龙,吕明等, PD-1/PD-L1,信号通路及其在肿瘤中的应用,J.,国际药学研究杂志, 2015,42(2):143-147.,曾瑞红，房桂珍，魏林，,CD4,+,T,细胞在肿瘤免疫治疗中的作用,J.,细胞生物学杂志, 2008, 30:30-34.,陈晚华, TIL,肿瘤过继细胞治疗研究进展,J.,中国肿瘤生物治疗杂志, 2012, 19(6):668-672.,杨 葳，徐铭宝,. CIK,细胞治疗恶性肿瘤的研究进展,J.,国用医药, 2009;29(4): 217-219.,谢谢！,
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