抗血小板药临床选择课件幻灯

XCg,XeLXg, 2 x, 3 x, 4 x, 5 x,*,抗血小板药的临床选择,中国医学科学院血液学研究所,李家增,血小板的生理功能,1. 黏附聚集,2. 血小板因子 3（,PF3）,参与凝血过程,3. 释放活性物质,4. 血块回缩,生 理 性 止 血 过 程,限制血流,血管收缩,凝血酶,纤维蛋白,XII,VII,血小板释放,（ ADP,，,TXA,2,，,PAF,，,IP,3,）,血小板聚集成栓,胶原、微纤维,血小板黏附,血管期,细胞期,（,初步止血,）,血浆期,（,加固止血,）,血管受损,血管内皮细胞脱落,酸中毒,缺氧,内毒素等,内皮细胞脱落,内皮下胶原和基底膜,血小板黏附聚集,内皮下胶原和基底膜,酸中毒、缺氧、内毒素等,血小板,动脉硬化斑块形成,动脉斑块,内,皮,下,胶,原,和,基,底,膜,血小板受体,未激活的血小板,接触和聚集,增长的血栓,激活的血小板,继发黏附,滚动,接触,黏附,颗粒释放,扩展,内皮细胞,在内皮下,vWF,沉积,胶原,初期血小板黏附,血小板聚集,血小板与血栓形成,动脉血栓形成机制,动脉,（,高流速,）,、静脉,（,低流速,）,下,血 小 板,血流,动,脉,TM,PGI,2,血流,血小板,静,脉,凝 固 系,抗血小板药的类型,口服抗血小板药,阿司匹林,噻氯匹啶（抵克力得）,氯吡格雷（波立维）,西洛他唑（培达）,沙格雷酯（安步乐克）,静脉抗血小板药,静脉抗血小板药,阿昔单抗,替罗非斑,埃替巴肽,奥扎格雷钠,伊洛前列素,抗血小板药的作用机制,环氧化酶抑制剂：阿司匹林,磷酸二酯酶抑制剂：西洛他唑（培达）,ADP,受体抑制剂：氯吡格雷（波立维）,5,羟色胺受体抑制剂：沙格雷酯（安步乐克）,血小板,GPb,/ a,拮抗剂：阿昔单抗（,abciximab,）,阿司匹林的抗血小板作用,胶 原,5,羟色胺,ADP,凝血酶,TXA,2,刺激传,递系统,肾上腺素,cAMP,Ca,+,释放反应,GP IIb,GP IIIa,Ca,+,GP IIIa,GP IIb,纤维蛋白原,聚集,aspirin,50,年代发现对血小板的作用,70,年代应用于预防动脉血栓,阿司匹林的抗血小板作用,阿司匹林的两难选择,血管内皮细胞膜,血栓素合成酶,磷脂酶,A,2,磷 脂,血小板细胞膜,花生四烯酸,PGG,2,PGH,2,TXA,2,PGI,2,血管收缩,血管舒张,促进血小板聚集,抑制血小板聚集,磷 脂,环氧合酶,氢过氧化物,前列环素合成酶,Aspirin,x,Grotemeyer,K H, et al. Thromb Res 71, 1993,114,例有反应者和,60,例无反应者的随访超过,24,个月,0,1,5,10,15,20,24,50,100,60,70,80,90,观 察 月 数,无事件患者数,%（,卒中，心梗，血管性死亡,）,对阿司匹林反应者和无反应者中,无事件率,（,卒中,）,阿司匹林反应者,（,n = 114）,全部患者,（,n = 174）,阿司匹林无反应者,（,n = 60）,阿司匹林抗性可能的原因,原 因,分 析 方 法,非顺应性（,noncompliance）,血清,TXB,2,与非类固醇抗炎药相互作用,血清,TX,2,（2,和 24,h,标本）,非血小板的,TXA,2,尿,TXM,Kawasaki,T. Stroke, 31, 591, 2000,阿司匹林抗性,健康受试者,（,n = 8）,aspirin 324mg（,服药后,2,小时,）,血小板聚集,Template IIR Bleeding Time,Light transmission （%）,100,80,60,40,20,0,1,5,胶原,（,g/ml）,Non-Responders （n=3）,Responders（n=5）,无反应者,Bleeding time （sec.）,1000,800,600,400,200,0,1200,有反应者,Before,After,Before,After,阿司匹林有效的疾病及有效剂量,疾 病,每日最低有效剂量（,mg）,有高危的人,75,高 血 压,75,稳定性心绞痛,75,不稳定性心绞痛,75,急性心梗,160,暂时性缺血和缺血性卒中,50,严重的颈动脉狭窄,75,急性缺血性卒中,160,噻氯匹啶和氯吡格雷的抗血小板作用,胶原,5,羟色胺,ADP,凝血酶,TXA,2,刺激传,递系统,肾上腺素,cAMP,Ca,+,释放反应,GP IIb,GP IIIa,Ca,+,GP IIIa,GP IIb,纤维蛋白原,聚集,X,氯吡格雷用法常规用量,口服 300,mg,负荷量,每日 1 次 75,mg,肠道吸收，肝脏代谢，2.2%2.4% 尿中排泄,服药后 0.91.1 小时达到峰值，2 小时起效,半衰期为 7.27.5 小时,连服 37 天后，达到稳定浓度（0.080.11,mg / L）,停药后作用可延续到 710 天，洗脱期长,氯吡格雷的药代动力学,氯吡格雷的,临床应用,适应证,缺血性脑卒中，,MI，,周围血管病，,PTCA，,房颤，充血性心衰,CAPRIE,报告,（19 000 例）,ASA,降低心脑血管血栓病发生率 19 / 1 000 人,氯吡格雷降低心脑血管血栓病发生率 24 / 1 000 人,CLASSICS,报告,冠脉支架置入后，首要终点（出血，中性粒细胞数,，血小,板数，非心脏病副作用而需停药者）仅为 4.6%（噻氯匹啶,为9.1%）。而重大不良心脏事件（死亡、,MI、,靶血管血运重,建）,氯吡格雷,与噻氯匹啶相似,氯吡格雷抗性,氯吡格雷,副作用,1. 常见出血，包括胃肠道出血、紫癜、鼻出血,2. 中性粒细胞减少和血小板减少，有引起再生,障碍性贫血、,TTP,的报道,3. 胃肠道常见腹痛、消化不良、腹泻、便秘等,4. 斑丘疹、荨麻疹等,5. 头痛、头晕等,西洛他唑的抗血小板作用,胶原,5,羟色胺,ADP,凝血酶,TXA,2,刺激传,递系统,肾上腺素,cAMP,Ca,+,抑制一次聚集同时抑制引起二次聚集的化学物质的释放,GP IIb,GP IIIa,Ca,+,GP IIIa,GP IIb,纤维蛋白原,聚集,cAMP,cAMP,血小板惰性化,X,X,肠道吸收，肝脏代谢，给药 72,h,后,42.7%,尿中排泄,作,用快速（3.5,h,最强），3,h,达到最高血药浓度。有效,浓度 24,h,以上。72,h,后尿中排泄（连续给予西洛他唑,4,d ，,每日 2 次，未见血药浓度蓄积上升）,洗脱期短（伴随血药浓度的降低而抗血小板作用迅速下降）,不延长出血时间，不增加出血量,西洛他唑的药代动力学,Kawamura K, et al. Arzneim-Forsch, 1985, 35 （II,7a）: 1149,西洛他唑的血管扩张作用,0,20,40,60,80,100,120,140,160,1,3,10,30,100,Mean + S.E.,% Increase,剂量,（mg）,FA: Femoral Artery,（,股动脉）,VA: Vertebral Artery （,椎动脉）,ICA: Internal Carotid Artery （,颈内动脉）,CCA: Common Carotid Artery （,颈总动脉）,SMA: Superior Mesenteric Artery （,肠系膜上动脉）,RA: Renal Artery （,肾动脉）,n = 5,临床应用,慢性动脉闭塞性疾病引起的缺血症状,外周动脉闭塞性疾病,心脏支架术后预防再狭窄,预防脑卒中再复发,不良反应,头痛，头晕，心悸，可见过敏反应，如皮疹等,西洛他唑的临床应用和不良反应,西洛他唑用法和常规用量,口服 50 100,mg,2 次 / 日,西洛他唑预防卒中的研究结果,（,脑梗塞再发作,）,No. of patients at risk:,cilostazol,placebo,526,526,421,466,364,403,327,364,284,297,248,264,219,232,174,204,151,177,129,155,103,116,78,96,386,429,100,200,300,400,500,600,700,800,900,1000,1100,1200,Event-free Rate,0,Days to event,cilostazol,placebo,相对危险降低,: 41.7% （95%,CI, 9.2- 62.5）,Gotoh,F,et,al,. J Stroke,&,Cerebrovas Dis, 2000, 9(4),美国临床试验,CREST,（,19,个中心，,706,例）,P,支架内再狭窄率,西洛他唑,对照组,0%,DS,22.01%,34.08%,西洛他唑预防支架术后,再狭窄的作用,病变节段再狭窄率,40%,DS,0%,DS,n = 259,n = 267,P,20.85%,31.06%,n = 259,n = 264,西洛他唑,对照组,40%,DS,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,base line,ASA,CLOP,CILO,ASA,+ CLOP,ASA,+ CILO,CLOP,+ CILO,ASA,+ CLOP,+ CILO,*,*,* +,* +,* +,出,血,时,间,PAD,患者单一或联合用药对出血时间的影响,*,P, 0.05 vs. Baseline,+,P, 0.05 vs. ASA,J Vascular Surg, Oct. 2003,n = 22,*,（分）,沙格雷酯的抗血小板作用,胶 原,5,羟色胺,ADP,凝血酶,TXA,2,刺激传,递系统,肾上腺素,cAMP,Ca,+,释放反应,GP IIb,GP IIIa,Ca,+,GP IIIa,GP IIb,纤维蛋白原,聚集,X,沙格雷酯,药代动力学,胃肠吸收，1.5,h,达到峰值，持续 46,h，12,h,后,有回复倾向，尿中排泄,临床应用,用于慢性动脉闭塞症,不良反应,皮疹，恶心，胃灼感，胃肠道出血,沙格雷酯的药代动力学和临床应用,安步乐克的用法和常规用量,口服 100,mg， 3,次 / 日,阿昔单抗的抗血小板作用,胶 原,5,羟色胺,ADP,凝血酶,TXA,2,刺激传,递系统,肾上腺素,cAMP,Ca,+,释放反应,GP IIb,GP IIIa,Ca,+,GP IIIa,GP IIb,纤维蛋白原,聚集,X,药代动力学,药后 10,min,抑制血小板聚集，4,h,完全抑制,24,h,回升，48,h,恢复到基础水平的 35%,临床应用,适用于,PCI、24,h,内作,PCI,的顽固性不稳定性,心绞痛和非,Q,波心肌梗死,不良反应,出血，血小板减少，产生人抗嵌合体抗体,（可在半年内消失）,阿昔单抗的药代动力学和临床应用,联 合 用 药,氯吡格雷 阿司匹林,西洛他唑 阿司匹林,多种药物的抗血小板作用,Signal Transduction Therapy,platelet,lkeda Y, et al. Arzneim Forsch / Drug Res,1987, 37: 563,西洛他唑与阿司匹林、噻氯匹啶,抗血小板作用的比较,C,A,T,C,T,C,A,T,C,A,T,A,100,50,0,-30,ADP,胶 原,肾上腺素,花生四烯酸,*,*,*,*,C,cilostazol 200 mg / d,A aspirin 500 mg / d,T ticlopidine 300 mg / d,*,P,受试者：,9,名脑血栓患者,服药期间：,1,周,交 叉 双 盲,（2,mmol / L）,（2,mg / ml）,（1,mg / ml）,（200,mg / ml）,血,小,板,聚,集,抑,制,率,（%）,ADP,Collagen,Epmephrine,Archidonic Acid,ASA,Before,42.3(24.7),68.8(12.4),37.3(23.6),58.3(8.0),After,22.6(12.9)*,30.8(18.5)*,6.6(6.0)*,30.3(19.9)*,Clopidogrel,Before,47.6(8.0),69.8(5.7),38.5(5.2),62.8(8.8),After,9.6(9.4)*,59.2(7.2),7.0(6.5)*,39.6(17.5)*,Cilostazol,Before,49.6(14.5),74.2(10.8),40.3(11.0),63.6(9.8),After,22.7(17.0)*,46.8(14.9)*,9.3(5.4)*,36.3(15.4)*,* * * * * * * * * * * *,* :,P,0.01, *:,P,A randomized crossover coparative study of aspirin,cilostazol and clopidogrel,in normal control:Analysis with quantitative bleeding time and platelet aggregation test,ASA:300mg/d Clopidogrel:75mg/d Cilostazol:200mg/d n = 12,Joosng-Seok Kim,MD; The Catholic University of Korea,Journal of Clinical Neuroscience,（,2004,）,11,（,6,），,600-602,口服血小板,GPb / a,拮抗剂,xemilcfiban,orbofiban,sibrafiban,lotrafiban,roxifiban,静脉注射血小板,GPb / a,拮抗,剂,abciximab,eptifibatide（integrilin）,aggratat（tirofiban）,三种抗血小板,GPb / a,药的比较,项 目,abciximab,eprifibabide,tirofiban,结 构,抗体片断,环状6肽,酪氨酸衍生物,剂 量,0.25,mg/kg/ bolus+0.125g/kg/min,输注,180,g/kg bolus+,2 g/kg/min,输注,0.4,g/kg/min,输注30分+0.1,g/kg/min,输注,排 出,多因素,肾,肾,肾功不良时的剂量,慎用,肌酐4,mg/dl,需减量,肌酐30,ml/min,时减量,伴发血小板减少,必须计数血小板,无或很少,无或很少（但应监测血小板）,有关,ACS,CAPTURE,GUSTO=IV ACS,PURSUIT,PRISM,PRISM-PLUS,FDA,仅在高危患者18,h,内准备做,PCI,批准用于,ACS,批准用于,ACS,其他抗血小板药,产 品,抗血小板机制,血管效应,腺嘌呤环化酶激活剂,（如,PGI,2,类似物）,cAMP,扩张血管,鸟嘌呤环化酶激活剂,（如,NO,供体）,cAMP,扩张血管,磷酯酶,II,抑制剂,（如 双嘧达莫）,cAMP,扩张血管,5,HT,拮抗剂,（如,ketanserin）,血清素引起的聚集,扩张血管,PAF,拮抗剂,PAF,引起的聚集,不定,TXA,2,合成酶抑制剂,TXA,2,下降,不定,抗血小板药的适应证,预防动脉血栓形成：心肌梗死，脑卒中,PCI，PTCA,不稳定心绞痛,周围动脉闭塞症等,出血性疾病,有出血灶，如胃溃疡,血小板减少等,抗血小板药的禁忌证,应用抗血小板药注意事项,合理选择适应证,阿司匹林、氯吡格雷抗性,用药期间择期手术，须停药 1 周,严重出血需输血小板悬液,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,Time（min）,20,10,before,cilostazol,aspirin,ticlopidine,出血量,（,l）,（,l/sec）,出血图,抗血小板药给药后的定量出血时间,抗血小板药的监测,血小板聚集试验,TXB,2,血小板微颗粒测定,血浆,P,选择素,抗血小板药副作用,出血,血小板减少，粒细胞减少，,TTP,，再障,胃肠不适,皮疹,